[发明专利]一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸伊立替康制剂领域，具体涉及一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法。

背景技术

由于生活环境和生活方式的变化，以及人口的老龄化、生存压力的增大等客观因素的影响，导致我国恶性肿瘤的发病率不断上升，成为第一位致死疾病。结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。在消化道肿瘤中，结直肠癌的发病仅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球结直肠癌每年新发病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌。结直肠癌死亡居癌症死因第三位。

结直肠癌在我国也是最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈明显上升趋势，从上世纪七十年代的万分之一上升到现在的万分之二至三，目前居恶性肿瘤发病率第四位。每年发病患者人数为26万至39万人。预计在我国结直肠癌发病率上升的趋势还将进一步发展，目前西方国家的发病率是万分之五至六。

随着平均预期寿命的提高以及传染病死亡人数的下降，人口迅速老龄化将成为中国2006年至2011年间，结直肠癌患者人数增长达到近20%背后的主要因素。

多年来，5-FU一直是治疗晚期大肠癌的首选药物，有效率约11%。虽然通过延长5-FU输注时间或加用生化调节剂可提高疗效,但治疗失败后尚缺乏进一步治疗的有效药物。

伊立替康( irinotecan，CPT-11)，是喜树碱类中上市的新药之一，由日本研制开发，1998年获得美国 FDA 批准, 用于标准化疗方案治疗失败后转移性结直肠癌的一线治疗。它是属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，于20世纪80年代开始研究并逐步阐明机制。它具有独特的分子结构和作用机制,决定了独特的临床益处,可在不影响生活质量的前提下,延长病人的生存期。目前，国内外研究者已经开展了许多关于CPT-11的研究工作，临床上除对大肠癌治疗有效，还运用于胃癌、肺癌、妇科肿瘤等癌症。

现有上市的产品盐酸伊立替康注射液商品名开普拓，其配方包括山梨醇，乳酸，水，调节注射液ｐＨ至3.5。

另外，中国专利201210195234.7公开了一种盐酸伊立替康注射液配方，其中包括盐酸伊立替康15ｇ／Ｌ～25ｇ／Ｌ，山梨醇17.5ｇ／Ｌ～22.5ｇ／Ｌ，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液ｐＨ至3.0～3.8。中国专利200910055100.3公开了一种盐酸伊立替康注射液配方，该注射剂由盐酸伊立替康、缓冲盐和水组成。

由于盐酸伊立替康注射液在水中不稳定，因此需要加入山梨醇以及乳酸等进行调节，但在制备过程中发现，该产品对光敏感，同时，各种组分的加入顺序以及灭菌方法都对产品的稳定性具有影响，需要对制备过程进行调控，为此，本发明在现有技术的基础上，经过研究找到一种有效的盐酸伊立替康注射液的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全可靠、疗效确切、灭菌迅速、稳定性更好的易于生产的治疗晚期大肠癌的盐酸伊立替康注射液的制备方法。

为实现上述目的，本发明的盐酸伊立替康注射液，每100ml含有以下组分：

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09g

山梨醇2.25g 

注射用水加到100ml

其中溶液pH 值为3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH调节剂进行调节，如使用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。

本发明注射液的制备方法如下：

乳酸用全量20%-30%的75℃～85℃注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入盐酸伊立替康，迅速加入全量60%～70%的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入山梨醇，搅拌至全部溶解，0.1%（w/v）的活性炭吸附后用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95%，用pH调节剂调节pH 至3.2～3.6，加注射用水至全量搅拌均匀，0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，灭菌，包装，即得。

其中以上各步骤均在避光和通氮的条件下进行，灭菌采用旋转水浴灭菌法，条件为：121℃，15分钟，此灭菌方式生产快速，可有效控制有关物质的量，延长有效期，可使盐酸伊立替康在注射液中更加稳定。

本发明的工艺步骤是经过筛选获得的，筛选过程如下：

1、灭菌方式的选择：