[发明专利]双苄基四氢异喹啉类生物碱及其制备方法和应用

权利要求书

1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂独立地为甲基或氢；

R₃、R₄独立地为甲氧基、羟基或含1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰氧基；

R₅独立地为H或含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基，或者为芳香苯环或芳香杂环，其中所述苯环或杂环任选被一个或多个取代基取代；其中所述取代基为含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基或卤素原子；

其中排除R₁和R₂为CH₃或氢；R₃为OCH₃或OH；R₄为OCH₃或OH以及R₅为H、OH或OCH₃的式I化合物及其盐。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₅独立地为苯乙炔基、3，3-二甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、3-环戊烷-丙-1-炔基、1-氟-4-苯基乙炔基、1-叔丁基-4-苯基乙炔基、(2-吡啶基)-乙炔基、辛-1，7-二炔基、环戊基乙炔基、葵-1-炔基、3-环己烷-丙-炔基、1-甲氧基-4-苯乙炔基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯基苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基或5-甲氧基-2-吡啶基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式I中C(1)和C(1’)构型为RR、SS、1S1’R或1R1’S。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述盐选自无机酸组成的盐、有机酸组成的盐或通过碘或溴代烷烃在2和2′位衍生化的季铵盐。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸。

6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述有机酸选自马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸或单宁酸。

7.制备权利要求1-6任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括使5-溴代双苄基四氢异喹啉在有机磷配体和碱存在下，利用钯催化剂在有机溶剂中进行Sonogashira偶联或Suzuki偶联反应的步骤。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机磷配体选自三苯基膦、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘或1，4-双二苯基膦丁烷。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机磷配体的用量为0.01-1当量。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述钯催化剂选自零价钯或二价钯。

11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述催化剂的用量为0.01-1当量。

12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或氢氧化钡。

13.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述碱的用量为至少1个当量。

14.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或乙腈。

15.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述反应的温度为60-150℃。

16.权利要求1-6任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。