[发明专利]双苄基四氢异喹啉类生物碱及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类具有对肿瘤细胞株有明显的抗肿瘤作用的双苄基四氢异喹啉衍生物及其制备方法和医药用途。

背景技术

双苄基异喹啉类生物碱(Bisbenzylisoquinoline alkaloid，简称BBI)是一类在植物界分布局限、结构类型多样、生理活性广泛的天然二聚生物碱。他们中绝大多数存在于植物界中较原始的多心皮类群中(防已科、毛莨科、小檗科)。Guha等依据其结构中醚键的数目、连接位置、取代状况将其分成26个结构类型(Guha K P，and Mudherjee B.J.Nat.Prod.1979，42(1)：1～84)。近年研究表明，这一类化合物在抗疟、抗炎、抗癌、心血管方面具有良好的生理活性，并且具有很好的Ca2+拮抗作用，是一类开发抗疟、抗癌，治疗心血管疾病很有前途的成分。目前已发现的BBI类天然产物约有近800种如小璧科的尖刺碱、小聚胺等，防己科的粉防己碱、海岛轮环藤碱、高阿洛莫林、蝙蝠葛碱、左旋箭毒碱，毛莫科的小巢胺、唐松草西敏碱等。粉防己碱、蝙蝠葛碱、轮环藤碱、头花千金藤碱等BBI生物碱可逆转肿瘤多药耐药性，是具有较好临床应用前途的化学增敏剂；从加勒比海背囊动物红树海鞘中提取得到的含有3个四氢异喹啉环结构的海鞘素在体内有较好的抗肿瘤活性，近来西班牙Pharmamar公司将其开发为新药Yondelis，已经在英国、瑞士和菲律宾等许多国家上市，用于治疗软组织肉瘤，另外还与强生公司合作研究其在子宫内膜癌和乳腺癌治疗方面的应用。

近来对双苄基四氢异喹啉的研究尤其是以能大量制备的汉防己甲素关于抗肿瘤方面的研究被广泛开展。在Tet的多种抗肿瘤机制中，直接细胞毒作用、诱导凋亡作用、放化疗减毒增敏、逆转耐药、正常组织的放射保护作用、抗远处转移及抗血管新生等研究最具发展前景。汉防己甲素可作为一种肿瘤细胞杀伤药，亦可作为放化疗辅助用药。(Chen YJ·Potential role of tetrandrine in cancer therapy Leuk Res〔J〕·Acta Pharmacol Sin·2002，23(12)：1102-6)汉防己甲素体外对小鼠艾氏腹水瘤、大鼠腹水型肝癌细胞、肝癌细胞HepG2、人鼻咽癌CNE细胞株、人肝癌细胞、Hela细胞、肉瘤S180等多种肿瘤细胞具有生长抑制作用；研究发现汉防己甲素可诱导多种肿瘤细胞凋亡，包括人白血病U937细胞、人肺癌A549细胞、人肝癌HepG-2细胞、人结肠癌HT29细胞、人恶性淋巴瘤BM13674细胞、大鼠神经胶质瘤C-6等；汉防己甲素对白血病L7721细胞、视网膜母细胞瘤HXO-Rb44细胞、人恶性胶质瘤U138MG细胞等多种肿瘤细胞具有放疗增敏作用；汉防己甲素与阿霉素或长春新碱联合用药对人乳腺癌MCF-7和MCF-7/Dox细胞株以及人鼻咽癌KB和KBv200细胞株具有体外抗肿瘤增效作用；汉防己甲素对慢性粒细胞白血病急性变白血病细胞株K562/ADM体内外均有较好的多药耐药逆转作等。

然而，对此类化合物进行结构修饰的研究并进行抗肿瘤的研究却不曾有，因此本发明旨在对具有广泛抗肿瘤活性的双苄基四氢异喹啉类生物碱进行结构修饰，并对几种肿瘤细胞株进行了细胞毒筛选。

发明内容

本发明基于目前对双苄基四氢异喹啉类生物碱抗肿瘤活性的广泛研究，但这类化合物多局限于天然产物，结构修饰和构效关系研究报告甚少。本发明以先导化合物汉防己甲素为原料，设计并制备了一系列化合物，通过体外实验进行抗肿瘤研究，以期获得活性更高的化合物供进一步的开发成新药。

因此，第一方面，本发明提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂独立地为甲基或氢；

R₃、R₄独立地为甲氧基、羟基或含1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰氧基；

R₅独立地为H或含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基，或者为芳香苯环或芳香杂环，其中所述苯环或杂环任选被一个或多个取代基取代；其中所述取代基为含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基或卤素原子；