[发明专利]一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯的制备方法，2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯可作为制备一种糖原合成酶激酶3（GlycogenSynthase Kinase-3,GSK3）抑制剂（CAS：603288-22-8）和抗骨质疏松药物米诺膦酸的重要中间体。

背景技术

糖原合成酶激酶3抑制剂（CAS：603288-22-8）是一种潜在的Ⅱ型糖尿病的治疗药物，糖原合成酶激酶3(Glycogen Synthase Kinase-3,GSK3)是一个丝(苏)氨酸蛋白激酶,由2个相对独立的基因来编码，但是催化区域的序列有98%是一致的。GSK3可使糖原合成酶(GlycogenSynthase，GS)磷酸化而使糖原合成受阻,而GSK3抑制剂则可起到促进糖原合成、降低血浆葡萄糖浓度的作用。GSK3现在也被认为是多种信号传导途径的关键部分，它的分解和抑制与许多难以应付的疾病有着密切的联系。其化学结构为：

米诺膦酸（Minodronate），化学名为1-羟基-2-[（咪唑[1,2-a]吡啶-3-基）]亚乙基-1,1-双膦酸，是由日本山之内公司开发的新型氮杂环双膦酸类化合物，于2009年在日本上市，用于治疗由骨质疏松症或恶性肿瘤引起的高钙血症，药理实验表明其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠（Disodium Incadronate）、阿仑膦酸钠（Alendronate）和帕米膦酸二钠（Disodium Pamidronate）的2倍、10倍和100倍。该药目前已确定为有效地抗骨质疏松的新药物，预防骨折。其化学结构为：

对于化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯：

文献（CN102101860）公开的制备方法如下所示：

此工艺使用剧毒品溴素，操作危险，且反应步骤较长，操作繁琐，副反应多，产品较难纯化，污染大，难以工业化生产。

文献（CN101973993）公开的制备方法如下所示：

此工艺步骤短，操作简单，但原料价格较高，且综合分析认为可行性较差，所得产品应该为2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）乙酸甲酯，而非目标产物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯。

文献（CN101812062和CN102153550）公开的制备方法如下所示：

此工艺步骤短，操作简单，但原料来源较少，且制备繁琐，从而使成本升高，且CN102153550中所述需使用微波，操作繁琐，设备要求高，可操作性差，故综合考虑，难以工业化生产。

发明内容

综上所述，考虑到化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯较好的社会效益和经济效益，并综合反应收率、工业化条件和环保政策要求，提供一种安全、高产、易控、易操作、低能耗及优质的合成化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式Ⅰ化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯的制备方法，

其特征在于（1）将2,2-二甲氧基乙醛与甲氧基羰甲基磷酸二酯缩合反应制得4,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯（式Ⅱ）；其中，反应溶剂为环己烷；催化剂为甲醇钠甲醇溶液；反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时；

（2）式Ⅱ化合物4,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应制得2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸甲酯（式Ⅰ）；

步骤“（1）”中，R₁为甲基或乙基；

反应路线如下所示：

其中化合物B中的R₁为甲基或乙基；即化合物B为甲氧基羰甲基磷酸二甲酯或甲氧基羰甲基磷酸二乙酯。

将化合物A与化合物B缩合反应制备式Ⅱ化合物4,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯时，反应溶剂为环己烷；反应催化剂甲醇钠甲醇的浓度≤50%，优选28%；反应温度优选10-25℃；反应时间优选3小时；2,2-二甲氧基乙醛与甲醇钠的摩尔比为1:1-2；2,2-二甲氧基乙醛与甲氧基羰甲基磷酸二酯的摩尔比为1:1-2。