[发明专利]一种孕激素中间体的制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于药物化学领域，具体涉及一种孕激素中间体的制备方法。 

背景技术

式 是重要的甾体孕激素激素中间体，用于下式所示的左炔诺孕酮、下式所示的去氧孕烯、下式所示的孕二烯酮等多个重要药物的合成，传统的制备方法是以下式所示的化合物为原料，用雷尼镍（Raney Ni）催化氢化。该方法的不足之处在于氢化选择性较差，产品的纯度一般只能达到80~90%，需要进一步纯化才能保证后续反应产品的质量，且由于雷尼镍极其活泼易燃，后处理存在很大的风险，在实际生产中只能简单分层抽取上层反应液，催化剂的回收需要经过较复杂繁琐的处理才能套用，催化剂的质量与催化活性难以控制，回收成本较高。 

也有报道将式中活性基团（如羰基）等进行保护，在Pd-碳酸钙催化下氢化，但是需要氢化后再水解脱去保护基团，存在操作繁琐，收率低的缺陷。 

  

             

式                         式

          

式  左炔诺孕酮                   式   去氧孕烯

式   孕二烯酮    。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、可控性强，产品质量稳定、纯度高的孕激素中间体的制备方法。 

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下： 

在低碳醇的溶剂中，加入式的化合物及含钯的复合催化剂，在室温至150℃温度下进行氢化反应0.5~5小时；将反应液过滤后减压浓缩，制得所述式的孕激素中间体，其中，R1为 OH、OCOCH₃、O、OCH₃；R2为 H、CH₃、C₂H₅；R3为H、CH₃、OCH₃、OC₂H₅。

进一步地，所述催化剂含钯1~10%重量。 

进一步地，所述催化剂用量折干后为底物的1~10 %重量。 

进一步地，所述催化剂在氢化反应结束后，经过滤，多次重复使用。 

进一步地，所述低碳醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或任意多种的混合物。

进一步地，所述氢化反应温度为40℃~50℃。 

进一步地，所述氢化反应的时间为1~2小时。 

本发明还提供一种制备式化合物的方法，将通过上述方法制得的式化合物，在碱性条件下水解，将反应液过滤后浓缩至固体析出，冷藏结晶制得式化合物；在所述式化合物中，R1为OCOCH₃，R2为C₂H₅，R3为OCH₃。 

式

本发明制备的式化合物纯度高于98%，制备过程简单，可无需纯化直接用于下续步骤的生产，提高最终成品的收率和质量，有效降低成本。所用催化剂进过简单回收后，每批可直接或添加少量的新鲜催化剂即可重复用于下一次氢化反应。

利用本发明提供方法制得的式化合物，无需纯化可直接水解制备重要的中间体式化合物，所得粗品的纯度即可达98%以上。 

附图说明

图1为本发明实施例1的氢化物HPLC图谱。 

图2为本发明实施例2的氢化物HPLC图谱。 

图3为本发明实施例3的氢化物HPLC图谱。 

图4为本发明实施例4的氢化物HPLC图谱。 

图5为本发明实施例5的氢化物HPLC图谱。 

图6为本发明实施例6的氢化物HPLC图谱。 

图7为本发明催化剂第一次套用氢化物HPLC图谱。 

图8为本发明催化剂第二次套用氢化物HPLC图谱。 

图9为本发明催化剂第三次套用氢化物HPLC图谱。 

图10为本发明催化剂第四次套用氢化物HPLC图谱。 

图11为本发明实施例7的酯水解物HPLC图谱。 

图12为本发明实施例8的酯水解物HPLC图谱。 

图13为本发明比较例1的氢化物HPLC图谱。 

图14为由本发明实施例1制备的左炔诺孕酮HPLC图谱。 

图15为由本发明比较例1制备的左炔诺孕酮HPLC图谱。 

具体实施方式