[发明专利]一种雷美替胺的制备方法及其中间体

权利要求书

1.一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，化合物（5）在有机溶剂中脱保护得到化合物（6），

其中R₁ 、R₂各自独立的代表氨基保护基，这些氨基保护基选自：三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、 三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；

步骤2，化合物（6）与手性拆分试剂缩合后，通过析晶得出S型缩合物晶体，然后在碱性条件水解得到化合物（6）的S型光学异构体化合物（7）；

步骤3，化合物（7）与丙酰氯在碱性条件下反应生成雷美替胺（8）

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

所述步骤1中：

所用到的有机溶剂包括：C₁-C₆脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C₁-C₆脂肪烃和C₁-C₆脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应可在上述单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1.0:0.1~10；脱保护试剂包括：水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、溴化氢、三氟乙酸、饱和盐酸甲醇或乙醇或氯仿或乙酸乙酯溶液、Bu₄N⁺F^-、哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU、Pd(PPh₃)₄、四丁基氟化胺、四乙基氟化胺、四甲基氟化胺、硼氢化钠、H₂/1%~30%Pd-C、H₂/PdCl₂、Pd/HCOOH、1%~30%Pd-C/HCOOH、1%~30%Pd-C/HCOONH₄、1%~30%Pd-C/NH₂NH₂、Na/NH₃；反应温度为室温~150℃；反应时间为0.5~48小时；

所述步骤2中：

所用到的有机溶剂包括：C₁-C₆脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C₁-C₆脂肪烃和C₁-C₆脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应可在上述单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1.0:0.1~10；手性拆分试剂包括：S-布洛芬、L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物和L-焦谷胺酸；手性拆分试剂与化合物（6）反应时间为1h-24h；手性拆分试剂与化合物（6）反应温度为室温~120℃；析晶温度为-10℃~室温；析晶后去除手性试剂反应所用碱性试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺；析晶后去除手性试剂反应温度为室温~120℃；析晶后去除手性试剂反应时间为1h-24h；

所述步骤3中：

所用到的有机溶剂包括：C₁-C₆脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C₁-C₆脂肪烃和C₁-C₆脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应可在上述单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1.0:0.1~10；所用碱性试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺；反应温度为室温~120℃；反应时间为1h-24h。

3.具有以下化学结构通式的化合物（Ⅰ）：

其中R₁ 、R₂各自独立的代表氨基保护基，这些氨基保护基选自：三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、 三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，R₃ 、R₄ 、R₅和R₆分别独立的代表氢、卤素、直链烷基、支链烷基或者环烷基，可以相同、也可以不同。