[发明专利]一种雷美替胺的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明专利涉及治疗失眠症药物——雷美替胺（(S)-N-2-[1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺）的一种制备方法，以及在其制备过程中涉及到的一类中间体（2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺类化合物）的制备方法和在制备雷美替胺中的应用。

背景技术

雷美替胺Ramelteon，化学名称为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，其结构式如下：

雷美替胺是日本武田公司（TAKEDA）开发的用于治疗难以入睡型失眠症、慢性失眠和短期失眠的新分子药物。其2008年在日本上市，商品名：ロゼレム?；2005年在美国上市，商品名：ROZEREM，是首个没有列为特殊管制的非成瘾性失眠症治疗药物，是首个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂。

目前已报道的雷美替胺合成路线中构筑手性中心的策略主要为：均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分、酶促水解拆分、酸性手性拆分剂拆分等，如US6034239、WO2006030739、US2011184058、WO2008062468、WO2008106179、WO2008150953、WO2010045565、CN101056867、CN102099348、CN101654445、CN101824012、CN1727339和CN101993426中有报道。

美国专利US6034239和同等中国专利CN1727339最早报道了雷美替胺的手性和非手性催化还原合成方法，同时对雷美替胺用于治疗失眠症进行了保护。专利中提出利用魏悌息反应合成出2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-亚基）乙腈，然后采用手性或非手性催化还原的方法制备出2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-基）乙胺，专利中提出通过阮内钴氢催化还原氰基，然后用Ru₂Cl₄[(R)-BiNap]₂NEt₃手性催化还原双键，反应需在3-11MPa压力下进行，工业上实现较困难，氢气与2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-亚基）乙腈反应的摩尔比4:1，需要消耗大量氢气。专利CN101056867对这一手性还原方法进行了改进，将还原反应分为两个阶段：阮内钴氢催化氰基， Ru-BINAP还原2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-亚基）乙胺，氢压为3-11MPa。通过改进，反应可在室温下快速完成。WO2011027323 和 WO2011027319也对这一手性还原方法进行了改进，使用以下催化剂：RuCl₄[(R)-BINAP]₂NEt_3,{RuCl[benzene](R)-BINAP]}Cl,{RuX[P-Cymene](R)-BINAP]}X等在四氢呋喃和甲醇体系中65Kg/cm²（6.5MPa）压力下加氢还原。 WO2010092107和US20120071673中报道了一种二茂铁衍生物和雷尼镍催化氢化的方法得到产物。

该类专利报道的手性催化还原使用到的金属配合物催化剂价格昂贵，难以得到且不利于满足工业化生产产品质量要求，催化氢化还原使用到的氢气摩尔数量四倍于2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-亚基）乙腈化合物。如何减少氢气使用量，且能够避免使用昂贵的金属配合物催化剂，降低工业化生产成本和符合产品质量要求成为亟须解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种新的雷美替胺的制备方法。

本发明的另一个目的在于公开一种雷美替胺制备过程中使用到的中间体化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺类化合物（Ⅰ），它们的制备方法以及在制备雷美替胺中的应用。

本发明的雷美替胺的制备方法，化学反应式如下：

    本发明的雷美替胺的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，化合物（5）在有机溶剂中脱保护得到化合物（6），