[发明专利]一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及取代吲哚类化合物的合成方法，具体的说是一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法。

背景技术

吲哚类化合物在自然界中广泛存在，许多苯环上含有取代基的吲哚都具有生物活性，吲哚及其衍生物还是一种重要的化工原料，广泛应用于医药、农药、染料、食品及香料等众多领域。松果腺素又名脑白金，主要由5-甲氧基吲哚制取，它直接作用于下丘脑，具有促进睡眠，调节内分泌，增强免疫力等多种生理作用。吲哚美辛可在不影响类风湿性关节炎病人的成纤维状滑膜细胞（FLS）生长的情况下，通过抑制FLS中的IL-6等细胞因子的mRNA、蛋白表达二发挥抗炎作用。从海洋天然产物中分离出的吲哚类生物碱5,6-二溴-N,N-二甲色胺则表现出显著地抗抑郁作用。

吲哚类化合物应用广泛，与人们的生活密切相关。但由于生产成本高，市场价格高不下，因此合成吲哚的研究是非常必要的，近年来，人们一直在寻找反应条件温和，有效，简便的合成此类化合物的方法Fischer法（Nagasaka T.,et al.Heterocycles1977,8:371-376）是合成吲哚及其衍生物最普遍的方法之一，它以Al₂O₃为催化剂，使醛的苯腙在苯溶液中发生脱氨缩合反应，形成吲哚环。该方法的反应温度相对较高，而且副产物较多，产率不高；苯胺的氯乙酰化法（Tsutomu S.,et al.J.Org.Chem.1979,44(4):578-582）以苯胺为原料，在AlCl₃的催化下，与BCl₃及ClCH₂CN反应，中间经历一个含B⁺的环状过渡态，酸化得2-氨基-α-氯乙酰基苯，然后在dioxane中用NaBH₄还原得吲哚化合物,该方法虽然步骤简单，但收率偏低；有机锡试剂与各种亲电试剂的钯催化交联反应被广泛应用于连接烯基到芳环上，是合成取代吲哚较为理想的方法，该方法用有机金属作为催化剂，如Pd(Ph₃P)₄、PdCl₂、RuCl₂(PPh₃)₃等，有机金属在近十几年来被广泛应用于制取吲哚衍生物，但普遍存在收率不高的问题，而且有的方法采用的原料和催化剂价格昂贵，不易实现工业化。

发明内容

本发明目的在于提供一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法。

为实现上述目的本发明采用的技术方案为：

一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法，以邻硝基甲苯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或原甲酸三乙酯为原料，在碱性无氧条件下，在有机溶剂中进行反应，而后加入还原剂进行还原、环化反应，即得到吲哚类衍生物其中，R为位于4、5、6、7位的单取代或多取代；R取代基为氢、烃基、取代烃基、烷氧基、氨基或卤原子。

所述合成方法的反应式为：

所述以邻硝基甲苯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或原甲酸三乙酯为原料，在碱性无氧条件下，在有机溶剂中以50-150℃进行反应4-22h，而后加入还原剂在25-60℃进行还原、环化反应0.5-2.5h，即得到吲哚类衍生物；所述邻硝基甲苯衍生物、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与碱的摩尔比为1:1-5:3-10；邻硝基甲苯衍生物、原甲酸三乙酯与碱的摩尔比为1:1-1.5:3-10。

所述加入还原剂在40-50℃进行还原、环化反应1-2h得到吲哚类衍生物。

所述还原、环化反应所得产物通过萃取，重结晶的方法分离、纯化。所述重结晶纯化方法中使用的溶剂是极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。

所述碱为吡咯烷、六氢吡啶、哌嗪、吗啉、乙二胺或者三乙胺中的一种。

所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、间三甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环，缩乙二醇二甲醚或吗啉中的一种。

所述原剂为雷尼镍和肼、钯碳加氢、氯化亚锡、连二亚硫酸钠、铁-乙酸或三氯化钛。所述还原剂与邻硝基甲苯衍生物的物质的量比为1-5:1。

本发明的有益效果：

1.本发明是用“一锅法”反应直接由常规、易得的邻硝基甲苯类化合物为原料，无需分离、纯化出中间体，通过有效控制反应条件、加料顺序和比例，在同一反应容器中直接加入还原剂，还原、环化得到吲哚的衍生物，一锅法反应合成吲哚衍生物。