[发明专利]一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，属于药品中间体的制备技术领域。

背景技术

5-甲基吡嗪-2-羧酸是一种含氮杂环化合物其具有良好的生物活性是一种重要的医药中间体，主要用于合成第二代磺脲类降血糖药格列吡嗪和新一代长效降血脂药阿昔莫司。目前5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成方法根据化学反应类型的不同分为三类：微生物合成法、电化学氧化法、化学合成法。

中国专利CN 101863845A（公开日：2010年10月20日）公开了一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。该方法是以2,5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰为催化剂，溴化钾为助催化剂，其中醋酸钴的用量为所投入2,5-二甲基吡嗪总质量的4%~15%，醋酸锰的用量为所投入2,5-二甲基吡嗪总质量的2%~10%，溴化钾的用量为所投入2,5-二甲基吡嗪总质量的1%~5%，在乙酸溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为90～110℃，将氧化反应结束后获得的反应液冷却、结晶、过滤、烘干，得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。

该方法存在的问题：

（1）反应以金属钴和锰的醋酸盐为催化剂，催化剂用量较大（0.5mol原料需加入2100ppm醋酸钴，1050ppm醋酸锰，525ppm溴化钾），且钴盐有毒，难以从溶剂中除去，容易造成环境污染；

（2）反应需要在溴化钾助催化剂下才能够进行，溴化钾对反应容器具有强烈的腐蚀作用；

（3）反应需要在乙酸溶剂中进行，对反应容器造成了严重的腐蚀，增加了反应结束后分离纯化产物的难度，增加了操作的危险性；

目前采用金属卟啉催化氧气氧化2,5-二甲基吡嗪制备5-甲基吡嗪-2-羧酸的方法尚未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的缺陷，提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。该方法催化剂用量极少，不用分离、回收，可以自然降解，不需添加助催化剂，无需在酸性溶剂中进行反应。

本发明所提供的一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其步骤为：以2,5-二甲基吡嗪为原料，以甲醇或者乙醇为溶剂，选用1~150ppm具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）结构的单核金属卟啉为催化剂，在浓度为0.5~5.0mol/L氢氧化钠溶液中，通入0.5~2.5MPa氧气，于60~120℃下反应4~12小时，得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，

其中，中心金属离子M₁或M₂为铁、钴、锰、铜或锌，配位基X为卤素，取代基R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₂₁、R₂₂或R₂₃为氢、卤素、硝基、羟基、C_1~3烷氧基、C_1~3烷基或羧基。

在上述方法中，中心金属离子M₁或M₂优选钴、铁或锰。

在上述方法中，R₁₁、R₁₂或R₁₃优选硝基、氯或氢。

在上述方法中，配位基X优选氯。

在上述方法中，催化剂用量优选50~100ppm。

在上述方法中，氢氧化钠浓度优选2.0~4.0mol/L。

在上述方法中，氧气压力优选1.0~2.0MPa。

在上述方法中，反应温度优选80~110℃。

在上述方法中，反应时间优选8~10小时。

在上述方法中，反应溶剂优选乙醇。

本发明方法与现有方法相比具有以下有益效果：

（1）本发明方法采用金属卟啉作催化剂，催化剂用量小（50～100ppm），且反应后金属卟啉自动降解，不需要分离回收；

（2）本发明方法不需要溴化钾作助催化剂，不会对反应容器造成强烈的腐蚀，不需要特殊的反应容器，降低了设备成本。

（3）本发明方法采用乙醇的碱溶液，降低了酸性溶剂对反应容器的腐蚀程度，提高了反应的安全性。

具体实施方式

实施例1