[发明专利]多位点修饰的内吗啡肽-1类似物的合成和应用

权利要求书

1.一类多位点修饰的内吗啡肽-1类似物，其结构为下列通式之一：

                                                 

R₁为H或甲基；

R₂为苯基或2-呋喃基。

2.如权利要求1所述多位点修饰的内吗啡肽-1类似物的合成方法，包括以下工艺步骤：

（1）N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成

将N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸溶于二氯甲烷，于 0~5℃下依次加入N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸摩尔量4~5倍量的N,N-二异丙基乙基胺，1.45~1.5倍量的1-羟基苯并三唑，1.5~1.6倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亚胺，搅拌充分溶解后加入N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸摩尔量1.2~1.5倍的氨水，室温反应10~12小时；反应结束后洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得白色固体N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸酰胺；

（2）α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成

将化合物N-叔丁氧羰基-α-烯基-β-氨基酸酰胺溶于乙酸乙酯与盐酸的混合溶液中，室温反应2~2.5小时后，调节pH=9~10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得白色固体α-烯基-β-氨基酸酰胺；

（3）N-叔丁氧羰基-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成

将N-叔丁氧羰基-色氨酸溶于二氯甲烷，于0~5℃下依次加入N-叔丁氧羰基-色氨酸摩尔量4~5倍量的N,N-二异丙基乙基胺，1.45~1.5倍量的1-羟基苯并三唑，1.5~1.6倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亚胺，搅拌充分溶解后加入α-烯基-β-氨基酸酰胺的二氯甲烷溶液，室温反应10~12小时，反应结束后洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得白色固体产物N-叔丁氧羰基-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺；所述α-烯基-β-氨基酸酰胺的摩尔量为N-叔丁氧羰基-色氨酸的1.2~1.5倍；

（4）N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸的合成

将N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸溶于无水二氯甲烷，0~5℃搅拌下依次加入N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸摩尔量4~5倍量的N,N-二异丙基乙基胺，1.45~1.5倍量的1-羟基苯并三唑，1.5~1.6倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亚胺，搅拌充分溶解后加入脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸的饱和碳酸氢钠溶液，室温反应10~12小时，反应结束后洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得油状液体产物N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸；所述脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸的摩尔量为N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸的1.2~1.5倍；

（5）色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成

将N-叔丁氧羰基-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺溶于乙酸乙酯与盐酸的混合溶液中，室温反应2~2.5小时后，调节pH=9~10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得白色固体色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺；

（6）N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成

将N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸溶于无水二氯甲烷，于0~5℃下依次加入N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸摩尔量4~5倍量的N,N-二异丙基乙基胺，1.45~1.5倍量的1-羟基苯并三唑，1.5~1.6倍量的1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亚胺，搅拌充分溶解后加入色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的二氯甲烷溶液，室温反应12~16小时，反应结束后洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得白色固体产物N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺；所述色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的摩尔量为N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸的1.2~1.5倍； 

（7）N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺的合成

将N-叔丁氧羰基-酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺溶于乙酸乙酯与盐酸的混合溶液中，室温反应2~2.5小时后，调节pH=9~10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得白色固体酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸-脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸-色氨酸-α-烯基-β-氨基酸酰胺。