[发明专利]多位点修饰的内吗啡肽-1类似物的合成和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类内吗啡肽-1（Endomorphin-1，EM-1）类似物及其合成方法，尤其涉及一种多位点修饰的内吗啡肽-1类似物及其合成方法；本发明同时还涉及该内吗啡肽-1类似物在制备镇痛药物方面的应用。 

背景技术

“疼痛”是指病人身体内部的伤害性感觉，它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。长期疼痛给患者带来痛苦和不安，剧痛还可以引起失眠或其他生物功能紊乱，影响患者的生活质量。因此，疼痛药物的研发一直是全球性的热点和难点。目前临床上使用的镇痛药物主要包括非甾体抗炎类药物（解热镇痛药），阿片类镇痛药物和辅助镇痛药物。其中，阿片类镇痛药物主要通过与μ阿片受体结合发挥其镇痛作用，不论是创伤痛、术后痛等急性痛，还是癌痛等慢性疼痛，阿片类镇痛药物都发挥着非常重要的作用，尤其在治疗中度疼痛和重度疼痛时其作用不可替代。但是阿片类镇痛药也有一定的副作用，不同程度的耐受和成瘾，以及长期使用导致的便秘、恶心和呼吸抑制使其临床应用受到很大的局限。1997年μ阿片受体的内源性配体内吗啡肽被发现后，科学家们对其进行了广泛深入的研究（NatuRe. 1997, 386, 499）。 

内吗啡肽是一种内源性阿片肽物质，通过与G蛋白偶联的μ阿片受体结合，参与了包括痛觉、呼吸、心血管、胃肠、内分泌、行为等诸多功能的调节，其主要作用体现在镇痛功能上。其中内吗啡肽-1（TyR-PRo-TRp-Phe-NH₂，EM-1）具有优于内吗啡肽-2（TyR-PRo-Phe-Phe-NH₂，EM-2）的治疗学特性，如奖赏行为与镇痛作用的分离，耐受的形成较EM-2发展更慢，镇痛剂量明显低于引起呼吸抑制及心血管作用的剂量等，其在发挥镇痛作用的同时较少产生副作用，被认为是一种有很好应用潜力的镇痛候选药。 

内吗啡肽-1在发挥其镇痛作用的同时，也具有作用时间短、酶解稳定性差等缺点，从而限制其在临床上的应用。因此，通过化学改造修饰内吗啡肽-1提高其亲和能力和酶解稳定性，以获得一系列神经肽受体的高效配体成为近年来研究的方向。非天然氨基酸在研究多肽结构和功能应用方面有非常重要的作用，通过基团替换模拟原有的天然结构，能够进一步探讨天然配体的构效关系。近年来研究显示，通过多位点修饰的多肽药物能够对其结构和活性产生明显影响（J. Med. Chem. 2002, 45, 2571; BiooRg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2755）。使用非天然氨基酸修饰内吗啡肽的不同位点，对其进行有针对性的化学改造，已经成为发展内吗啡肽-1成为临床多肽镇痛药物的研究方向。 

发明内容

本发明的目的是提供一种多位点修饰的内吗啡肽-1类似物。 

本发明的另一目的是提供一种多位点修饰内吗啡肽-1类似物的合成方法。 

本发明还有一个目的，就是提供一种多位点修饰内吗啡肽-1类似物在制备镇痛药物中的应用。 

一、多位点修饰的内吗啡肽-1类似物 

1、多位点修饰的内吗啡肽-1类似物的结构

本发明多位点修饰的内吗啡肽-1类似物，是针对内吗啡肽-1的第1、2、4位进行组合改造，即内吗啡肽-1的第1位氨基酸由酪氨酸或2,6-二甲基酪氨酸替代，第二位氨基酸由脯氨酸或（S/R）β-脯氨酸替代，第4位氨基酸分别由苯基、2-呋喃基取代的α-烯基-β-氨基酸替代而得。

其结构通式为下列之一： 

其中，R₁为H或甲基；R₂为苯基或2-呋喃基。

根据有无对第1位氨基酸的修饰，将类似物分为两大类：TM系列代表第1位的酪氨酸未修饰，DM系列代表第1位为2,6-二甲基酪氨酸修饰。