[发明专利]截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于抗生素药物领域，具体涉及一类侧链末端为芳基的截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用。 

背景技术

抗生素的发现和使用在人类历史上具有极为重要的意义，抗生素不仅延长了人类寿命，而且提高了人们的生活质量。但是在过去的30年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，引起众多细菌产生了日益严重的耐药性。由于耐药性的产生，导致本来疗效较好的药物疗效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎链球菌（Staphylococcus pneumoniae）和结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）等耐药菌，每年引起二百多万人的死亡，严重的危害了人类的健康。 

截短侧耳素（化学结构见式i）是上世纪50年代发现的天然抗生素，研究表明，该化合物及其某些衍生物对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优良的药代动力学性质，并与其他抗生素无交叉耐药的特性。目前，已上市的截短侧耳素类药有三种：分别是泰秒菌素（tianmulin）、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前两种药物作为兽用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的治疗或预防，后一种为人用皮肤感染治疗药物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近几年开发的人用药物，用于细菌感染治疗，尤其是针对耐药菌的感染，目前这两种药物已经完成I期临床实验。 

式i  截短侧耳素分子结构式。 

截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌作用。该类化合物是通过其三环核心定位在50S亚基核糖体的肽基转移酶中心，而三环核心的突出部分覆盖了结合的位点，由此直接抑制了肽键的形成。正是由于截短侧耳素的这种独特的作用原理，所以这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。因此，该类化合物的研制具有十分重要的意义。 

截短侧耳素C14的侧链是进行化学修饰的主要位点，构效关系表明，C-14位侧链连接中性基团或酸性基团的化合物抗菌活性极低，接两个碱性中心侧链的衍生物其活性也较低。 

发明内容

申请人经大量实验发现，在截短侧耳素侧链末端以芳基封端能使截短侧耳素具有良好的抗菌活性，当该芳基上具有对位或邻位取代基团时，具有显著高于具有间位取代基团的抗菌活性，本发明目的在于提供一类具有该特征的新的截短侧耳素衍生物，该类化合物对耐药菌如金黄色葡萄球菌和表皮球菌，以及兽医临床中常见的致病菌如大肠杆菌和无乳链球菌具有良好的抑制作用，该类化合物易于合成，具有成本低、易分离的特点。 

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下 

截短侧耳素衍生物，具有如下结构式：

（I）

或（II），

其中，在式（I）中，当n=0时，R₁为Cl、CH₃、OCH₃或NH₂；当n=1时，R₁=H，R₂=NH₂。

进一步，上述截短侧耳素衍生物的制备方法，包括如下步骤： 

（1）将截短侧耳素和对甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚中，然后缓慢滴加浓度为0.01mol/ml的氢氧化钠溶液，加热回流反应，生成的白色产物趁热过滤，然后分别用甲基叔丁基醚和水洗涤所得的白色产物，干燥得到白色粉末A；

（2）将二甲基半胱胺盐酸盐溶于质量浓度为1～2%的乙醇钠乙醇溶液中，冷却至-5～2℃，再加入步骤（1）所得的白色粉末A，搅拌反应，用乙酸乙酯萃取产物，并用水洗涤，有机相用色谱柱分离或重结晶得到白色固体B；

（3）当化合物C不含伯胺或仲胺时：

先将化合物C与SOCl₂混合发生酰氯化反应，然后以二氯甲烷为溶剂，将酰氯化产物与三乙胺和步骤（2）所得白色固体B进行混合，反应得到最终产物；

或者，以二氯甲烷为溶剂，将化合物C、步骤（2）所得白色固体B、N,N-二环已基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑混合反应，得到最终产物；

当化合物C含有伯胺或仲胺时：