[发明专利]一种比伐卢定的制备方法有效

专利信息
申请号: 201210428012.5 申请日: 2012-10-31
公开(公告)号: CN102924575A 公开(公告)日: 2013-02-13
发明(设计)人: 朱日成;宓鹏程;刘建;马亚平;袁建成 申请(专利权)人: 深圳翰宇药业股份有限公司
主分类号: C07K7/08 分类号: C07K7/08;C07K1/04
代理公司: 深圳市深佳知识产权代理事务所(普通合伙) 44285 代理人: 唐华明
地址: 518057 广东省深圳市南山区高新技术工业*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 伐卢定 制备 方法
【权利要求书】:

1.一种比伐卢定的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

步骤1:取甘氨酸与氯树脂经第一偶联获得甘氨酸-氯树脂,取氨基酸依次经第二偶联获得第一肽树脂,经第一裂解获得序列如SEQ ID No.1所示的第一片段;

步骤2:取亮氨酸与固相载体经第三偶联获得亮氨酸-树脂,取氨基酸依次经第四偶联获得序列如SEQ ID No.2所示的第二肽树脂;

步骤3:取所述第一片段与所述序列如SEQ ID No.2所示的第二肽树脂固相偶联获得比伐卢定肽树脂,经第二裂解、纯化,即得;

所述第二偶联的偶联剂为HOBt与DIC的混合物,HOBt、PyBOP与DIPEA的混合物,HOAt、PyAOP与DIPEA的混合物,HBTU、HOBt与DIPEA的混合物,HATU、HOAt与DIPEA的混合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1中所述第二偶联的偶联剂为HOBt、PyBOP与DIPEA的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氯树脂为2-CTC-树脂。

4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1中所述第一裂解所用裂解剂为三氟乙醇和二氯甲烷的混合试剂,所述混合试剂中三氟乙醇与二氯甲烷的体积比为1:4。

5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤3中所述固相偶联的偶联剂为DIC与HOBt的混合物,HBTU、HOBt与DIPEA的混合物或HATU、HOAt与DIPEA的混合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤3中所述固相偶联的偶联剂为HATU、HOAt与DIPEA的混合物。

7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤3中所述第二裂解的裂解剂为三氟乙酸、苯甲硫醚、苯酚、1,2-乙二硫醇、水和三异丙基硅烷的混合试剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,以体积百分数计,所述裂解剂中包括三氟乙酸81-89%,苯甲硫醚2-6%,苯酚2-6%,三异丙基硅烷1-3%,1,2-乙二硫醇2-6%,余量为水。

9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1中所述第一肽树脂替代度为0.5~1.0mmol/g。

10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2中所述固相载体选自PAM Resin、HMPA-AM Resin、HMPA-MBHA Resin或者Wang Resin。

11.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2中所述亮氨酸-树脂的替代度为0.4~0.8mmol/g。

12.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1具体为:取甘氨酸与氯树脂经第一偶联获得甘氨酸-氯树脂,去保护后,依次偶联Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-D-Phe-OH,获得第一肽树脂,再经第一裂解获得序列如SEQ ID No.1所示的第一片段。

13.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2具体为:取亮氨酸与固相载体经第三偶联获得亮氨酸-树脂,去保护后,依次偶联Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Gly-OH获得序列如SEQ ID No.2所示的第二肽树脂。

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