[发明专利]作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。

背景技术

CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。

PGD₂（前列腺素D2），CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD₂通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD₂结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。

此外，几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD₂诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。

雷马曲班（Ramatroban）作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。

（雷马曲班）

目前市场上缺乏有效的CRTH2拮抗活性的药物，因此需要开发高选择性、高活性、结构新颖的化合物，优化理化性质，提高成药性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物。

本发明的技术方案如下：

通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体:

其中，X¹、X²、X³和X⁴分别独立地为N或CR^a，R^a为氢原子、氰基、卤素原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基磺酰胺基或二(C_1-6烷基)胺基甲酰基；

当为N-时，为C＝，当为C＝时，为N-；

Z为C_1-4烷基，可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C_3-6环烷基或C_1-3烷基；

Y为-(CR^2aR^2b)_n-，n为1或2，R^2a和R^2b分别独立地为氰基或卤素原子，或者R^2a和R^2b与它们所连接的碳原子一起形成乙烯基、C_3-6杂环烷基或C_3-6环烷基，所述乙烯基、C_3-6杂环烷基和C_3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、氨基或C_1-6烷基，所述C_3-6杂环烷基或C_3-6环烷基还可被氧代；

R¹为R^4aOC(O)-或四氮唑基；