[发明专利]一种阿哌沙班片

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿哌沙班片及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班为一种新型口服直接Xa因子抑制剂，化学式为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄，分子量为459.50。结构式如下：

心脑血管疾病以其高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率为特点已严重威胁人民健康。我国目前每5个成年人中就有1人患心脑血管疾病，平均每10秒钟就有1人死于心脑血管疾病，每年因脑血管疾病死亡的人数占死亡总数的22.5％，且发病率仍在逐年上升趋势，据卫生部的预测，未来20年里我国40岁以上心脑血管疾病的发病人数还将增长2-3倍。心脑血管患者又因其高致残率，导致绝大多数患者患病后不能完全恢复，有不同的后遗症，严重影响患者的生活质量。血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓塞与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。静脉血栓主要引发肺栓塞，而动脉血栓将导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉性疾病，严重威胁人类的健康。

抗血栓形成药按其作用机制可以分为：抗血小板药；抗凝血药；溶栓药。现有的抗凝血药物的分类主要有1.间接的凝血酶抑制剂a.间接的Xa因子抑制剂，磺达肝葵钠、0ctaparine(III期临床)b.直接的Xa因子抑制剂，利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、Otamixaban；2.直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯等；3.维生素k拮抗剂：华法林；4.肝素类。传统药物作用在IIa和Xa因子两处，国内低分子肝素的销售量是目前同类品种中最高的，但由于给药途径和出血等不良反应的限制，新型的口服、作用于Xa因子抑制剂的药物将有望成为新的替代品。阿哌沙班是继达比加群酯、利伐沙班之后第三个上市的新型口服抗凝剂。其已在欧洲被批准用来预防接受择期髋关节或膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞性事件。根据国外大量的上市前的临床研究显示，阿哌沙班是这三种抗凝剂中第一个展现在卒中、出血和死亡率等主要终点事件发生率明确降低的药物，显现出超越其它两个主要竞争对手达比加群和利伐沙班的显著优势。毫无疑问，新型口服抗凝血药的终极目标是取代现有的传统抗凝药物，以治疗已形成的静脉血栓栓塞症(VTE)和心房纤颤患者动脉栓塞的预防。研究以阿哌沙班为代表的作用机制更新颖、临床效果更显著且不良反应更少的口服抗凝药将逐渐成为今后研发的侧重点。

阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。为了提高阿哌沙班的溶出度，一般采用在处方中加入大量表面活性剂的方法，此方法虽然可增加阿哌沙班的溶出度，但大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。因而寻求一种无毒的方法来增加阿哌沙班的溶出度，提高阿哌沙班的方法迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是提供一种吸收好，生物利用度高的并且利用现代固体分散技术制备的阿哌片。本发明还提供了一种上述阿哌沙班片制剂的制备方法。

首先本发明通过固体分散技术，降低了阿哌沙班粒径，使阿哌沙班与聚乙二醇形成胶状溶液，从而解决现有技术存在的缺陷，提高药物的溶出速率及溶解度，增加药物吸收，提高生物利用度，从而使药物的治疗作用得以充分发挥。其次本发明中采用一定量的聚乙二醇，从而避免了常规处方中所使用的硬脂酸镁，增加了阿哌沙班处方的稳定性及杂质降解的风险。再者本发明采用粉未直接压片技术，与常规湿法制粒压片技术相比，降低了生产工艺，提高了生产效率，便于规模化生产，且粉未直接压片技术对设备的要求与湿法制粒压片相同，便于工业化大生产。

为解决上述技术问题本发明采用的技术方案如下：

一种阿哌沙班片，按重量份数计，阿哌沙班片包括以下成分：阿哌沙班1份；水溶性载体材料10～20份：填充剂30～60份；崩解剂5～10份；助流剂5～10份。阿哌沙班片的规格为2.5mg。水溶性载体材料为聚乙二醇6000，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，助流剂为微粉硅胶。

阿哌沙班片是通过以下方法制备的：

(1)称取处方量的聚乙二醇6000，60℃加热至熔融；

(2)称取处方量的阿哌沙班在慢速搅拌条件下加入到步骤(1)制得的熔融物中，全部加入之后剧烈搅拌，慢速搅拌为200～400r/min，剧烈搅拌为10000～20000r/min；