[发明专利]一种注射用卡巴他赛及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用卡巴他赛及其制备方法。 

背景技术

卡巴他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，其化学名为4-乙酰氧基-2α一苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，分子式为C45H57NO14，分子量835.93。与紫杉醇、多西他赛相比，卡巴他赛抑制肿瘤细胞增殖的能力更强，并对多西他赛耐药的肿瘤患者有效。2010年经美国FDA批准用于激素难治性晚期前列腺癌的治疗，是FDA批准的第一个用于对多西他赛产生耐受的前列腺癌治疗的药物，能够显著延长晚期前列腺癌患者的生存期。卡巴他赛是一种微管抑制剂，通过与微管蛋白结合并促进微管形成，然后抑制微管的解聚，从而稳定微管，导致有丝分裂和分裂间期的停滞，抑制肿瘤细胞的增殖，进而引发细胞的凋亡。目前，卡巴他赛上市制剂商品名为JEVTANA，由赛诺菲-安万特公司开发生产。 

卡巴他赛亲脂性强，在水中几乎不溶，溶于乙醇，且碱性条件下不稳定。因此，需要采取制剂手段提高其溶解度，并保证稳定性，从而满足临床用药需求并保证用药的安全性和有效性。国外上市产品JEVTANA采用将卡巴他赛溶于聚山梨酯-80的方法增加溶解度，临用前加入乙醇溶解后再稀释后使用。实际应用中发现这种制剂的稳定性不够理想，不利于患者的用药安全。目前国内尚无卡巴他赛注射剂进口、生产上市，也没有卡巴他赛注射剂的制备方法报道。 

有鉴于此，特提出本发明。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种性质稳定、可临床应用的注射用卡巴他赛。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种注射用卡巴他赛，所述的注射用卡巴他赛包括如下组分：卡巴他赛：1份、无水乙醇：20-100份、聚山梨酯-80：10-50份、稳定剂：0.02-0.5份。

本发明所述的注射用卡巴他赛pH值为4.5-7.0，优选5.5-6.5。 

其中，优选所述的注射用卡巴他赛包括如下组分：卡巴他赛：1份、无水乙醇：40-80份、聚山梨酯-80：20-40份、稳定剂：0.05-0.2份。 

更优选所述的注射用卡巴他赛包括如下组分：卡巴他赛：1份、无水乙醇：50份、聚山梨酯-80：25份、稳定剂：0.1份。 

本发明所述的稳定剂为枸橼酸和/或柠檬酸，优选为枸橼酸。 

本发明采用枸橼酸和/或柠檬酸作为稳定剂，所得注射用卡巴他赛具有良好的稳定性，有利于保证临床上具有理想的安全性及有效性。 

本发明的第二目的在于提供上述注射用卡巴他赛的制备方法，针对卡巴他赛的溶解性质及在不同pH条件下的稳定性，开发出了工艺简便、性质稳定的注射用卡巴他赛及其制备方法，并可直接放大进行工业化生产。 

本发明所述的制备方法包括如下步骤： 

（1）将卡巴他赛与稳定剂加入40%-90%用量的无水乙醇中，搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀；

（2）用pH调节剂将步骤1所得溶液的pH值调至4.5-7.0；

（3）加入总重量0.01-0.1%的针用活性炭，搅拌20-40min，先后过0.22μm钛棒过滤器、微孔滤膜或滤芯除炭、除菌；

（4）取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。

其中，本发明优选步骤1为：将卡巴他赛、稳定剂加入60%-80%用量的无水乙醇中，低于15℃的温度下，搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀。 

上述制备步骤1中，为了加速卡巴他赛和稳定剂的溶解速度，可采用包括但不限于搅拌、水浴超声等物理方法促进其溶解。 

其中，所述的pH调节剂为0.1M盐酸溶液和/或0.1M氢氧化钠溶液。 

其中，步骤2中，将pH值调至5.5-6.5。 

上述步骤3中所述微孔滤膜或滤芯过滤方法包括但不限于钛棒过滤器、砂芯抽滤漏斗、平板过滤器、滤芯过滤等。 

上述步骤4中取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，所得浓缩液中乙醇含量小于2%，所述蒸除乙醇的技术方案为本领域技术人员所熟知，本发明对此不作特别限定，所得每瓶成品中卡巴他赛含量为60 mg的90%-110%。 

作为本发明的一种最佳实施方法，本发明具体包括如下步骤：