[发明专利]一种低含水量头孢西酮钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种低含水量头孢西酮钠的制备方法。

背景技术

头孢西酮钠是由E.Merck，Darmstadt实验室研究开发的第一代头孢菌素，1979年由E.默克公司率先在德国上市，其后在其周边及韩国、罗马尼亚、保加利亚、台湾等国家和地区上市，其英文名称为Cefazedone Sodium；化学名称为(6R,7R)-7-(2-(3,5-二氯-4-氧代-1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-硫二唑-2-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。

其化学结构式为：

以上头孢西酮钠结构与头孢唑啉（Cefazolin Sodium）相似，同为β-内酰胺类抗生素。

头孢西酮钠对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β-溶血链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等有抑制效果。用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗，具有药效相对较高，毒性相对较小，血药浓度维持时间长的优势；统计资料表明，该药物对门诊患者的有效率可达到79%以上；临床上可供选择的一代头孢品种相对较少，需要新品种，而头孢西酮钠的抗菌谱和抗菌活性与头孢唑林相似，药代特征与其它同类产品相比具有一定优势，具有开发的必要性。

现有的头孢西酮钠制备工艺通常是将头孢西酮和成盐剂置于含水溶剂中进行成盐反应，脱色精滤后滴加溶剂析出晶体，该方法得到的头孢西酮钠产品含水量普遍偏高。例如，CN 101584671A中，将头孢西酮钠固体溶于水中，经活性炭脱色、过滤后，滤液中加入丙酮析晶，结晶物经过滤、干燥后即得到头孢西酮钠晶体，该方法仅仅通过常规干燥的方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，本方法科学合理、操作简便，产品具有水分含量低、杂质少、颗粒均匀、流动性好、稳定性高等优点。

本发明实现目的的技术方案是：

一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，制备步骤如下：

(1)成盐：将头孢西酮和甲醇钠置于无水甲醇中，进行成盐反应，待头孢西酮溶解完全，将反应液冷却至10~30℃；

所述头孢西酮与甲醇钠的摩尔比为1:1~1.5；

(2)脱色：将活性炭加入反应液中，搅拌脱色，然后过滤除活性炭，保持滤液温度为10~30℃，然后再超滤；

(3)结晶：超声、搅拌条件下向超滤后的滤液中加入异丙醇，超声波发生器引晶20~30分钟，同时，溶液以5~15℃/小时的降温速率降温至10℃，然后保持搅拌速度80~120转/分钟搅拌析晶、养晶2~6h；

(4)干燥：过滤、洗涤滤饼，干燥，即得低含水量头孢西酮钠。

而且，所述步骤(1)中无水甲醇的体积为头孢西酮的5~10倍。

而且，所述步骤(1)中无水甲醇的体积为头孢西酮的8倍。

而且，所述步骤(1)中反应后温度冷却至15~25℃。

而且，所述步骤(2)中活性炭的用量为头孢西酮钠重量的0.03~0.05倍。

而且，所述步骤(2)中活性炭的用量为头孢西酮钠重量的0.035~0.04倍。

而且，所述步骤(2)过滤除活性炭中先钛棒过滤，钛棒过滤后再采用微孔滤膜的孔径为0.22μm过滤。

而且，所述步骤(2)超滤滤膜截留分子量为1000道尔顿。

而且，所述步骤(3)中异丙醇加入体积为头孢西酮的10-20倍。

而且，所述步骤(4)干燥条件为30-40℃减压干燥3-7小时。

本发明的优点和有益效果为：

1、本发明针对上述头孢西酮钠药物存在的问题，首次将头孢西酮与甲醇钠置于无水有机溶剂中进行成盐反应，得到低含水量的头孢西酮钠固体，同时，采用超滤及超声结晶技术，制得水分含量低、杂质少、颗粒均匀、流动性好、稳定性高的头孢西酮钠。

2、本发明通过将头孢西酮与甲醇钠在无水溶剂中进行成盐反应制备头孢西酮钠，与传统的在水溶液中制备头孢西酮钠相比，所得产品含水量显著降低，从而降低了产品中降解杂质的产生，提高了产品稳定性和安全性。