[发明专利]药物缀合物组合物

说明书

本申请是申请日为2004年5月14日、申请号为200480016554.5、发明名称为“药物缀合物组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含与类美坦素(maytansinoid)化学偶联的抗体的缀合物和其使用方法。

背景技术

随着更有效靶向和杀死癌细胞的药物的开发，癌症的治疗已经取得显著的进展。为此，研究人员利用被癌细胞选择性表达的细胞表面受体和抗原来开发基于结合肿瘤-特异性或肿瘤-相关性抗原的抗体的药物。在这一点上，已经使细胞毒性分子、例如细菌与植物毒素、放射性核素和某些化疗药物在化学上与结合肿瘤-特异性或肿瘤-相关性细胞表面抗原的单克隆抗体连接(例如参见国际(PCT)专利申请No.WO00/02587、WO02/060955和WO02/092127，美国专利5,475,092、6,340,701、6,171,586，美国专利申请公报No.2003/0004210Al，和Ghetie等人，J.Immunol.Methods，112，267-277(1988))。这类化合物通常分别被称为毒素、放射性核素和药物“缀合物(conjugate)”。经常，它们也被称为免疫缀合物、放射性免疫缀合物和免疫毒素。肿瘤细胞的杀死发生在药物缀合物与肿瘤细胞的结合和类美坦素细胞毒性活性的活化之后。由药物缀合物所提供的选择性减少对正常细胞的毒性，由此增强药物在患者中的耐受性。

尽管药物缀合物提供肿瘤选择性，不过药物缀合物在临床背景下的应用仍然受到一些因素的限制。在这方面，药物缀合物制剂通常基于抗体的已知制剂，从该制剂制造药物缀合物，而没有考虑所缀合的细胞毒性分子可能对抗体稳定性具有什么影响。因此，目前的药物缀合物组合物不如含有单独肿瘤-特异性抗体的组合物那么稳定。

因而，鉴于上述，仍然需要含有高度细胞毒性药物的药物缀合物组合物，它们比目前可用的药物缀合物组合物更稳定。也仍然需要使用这类药物缀合物组合物治疗与细胞增殖有关的人类疾病、例如癌症的方法。

本发明提供这样一种组合物和方法。本发明的这些和其他优点以及另外的发明特征将因本文所提供的发明说明而显而易见。

发明内容

本发明提供组合物，包含(i)治疗有效量的缀合物，包含与类美坦素化学偶联的抗体，(ii)缓冲剂，(iii)张力调节量(渗透压调节量，tonicifying amount)的氯化钠，(iv)水，和可选的(v)表面活性剂，其中该组合物具有约5-6的pH。本发明也提供冻干组合物，包含(i)治疗有效量的缀合物，包含与类美坦素化学偶联的抗体，(ii)缓冲剂，(iii)低温保护剂(冷冻保护剂，cryoprotectant)，(iv)填充剂，和可选的(v)表面活性剂，其中当用水重构时该组合物具有约5-6的pH。本发明进一步提供杀死人体细胞的方法，包含对人体给予两种上述组合物之一，以便抗体与细胞表面结合，激活类美坦素的细胞毒性，由此杀死细胞。

因此，本发明具体地涉及：

1、组合物，包含(i)治疗有效量的缀合物，该缀合物包含与类美坦素化学偶联的抗体，(ii)缓冲剂，(iii)表面活性剂，(iv)张力调节量的氯化钠，和(v)水，其中该组合物具有约5-6的pH。

2、根据第1项的组合物，其中该缀合物在组合物中的浓度是约0.1mg/mL至约5mg/mL。

3、根据第2项的组合物，其中该缀合物在组合物中的浓度是约1mg/mL或以上。

4、根据第2项的组合物，其中该缀合物在组合物中的浓度是约5mg/mL。

5、根据第1-4项任一项的组合物，其中该缓冲剂选自由柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和组氨酸缓冲剂组成的组。

6、根据第5项的组合物，其中该缓冲剂在组合物中的浓度是约2mM至约50mM。

7、根据第6项的组合物，其中该组合物包含浓度约10mM的柠檬酸钠缓冲剂，该组合物的pH是约5.5。

8、根据第1-7项任一项的组合物，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。

9、根据第8项的组合物，其中该表面活性剂在组合物中的浓度占组合物总体积的约0.002％至约0.1％。

10、根据第9项的组合物，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯20。

11、根据第10项的组合物，其中聚山梨醇酯20在组合物中的浓度占组合物总体积的约0.01％。