[发明专利]HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明特别涉及HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

近年来，我国恶性淋巴瘤发病率逐年上升，在男性十大高发性恶性肿瘤中已经上升至第9位，女性则上升至第10位，进入十大高发肿瘤行列。在我国，恶性淋巴瘤的发病率约为7/10万，每年新发病患者约5万人，每年死亡人数超过2万人，已经成为严重影响国人生命安全与健康质量的重要疾病之一。最新研究发现，恶性淋巴瘤细胞中由于促凋亡与抗凋亡系统的平衡被破坏以及促细胞生存信号通路被上调等因素的存在，从而对临床常用的放射疗法及化学疗法产生严重的抗性。因此，能够延长淋巴瘤患者生命并能最终达到有效治疗目的的替代疗法与药物是目前国内外研究的热点与前沿。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA还原酶），阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，是目前临床上最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。近年研究发现，他汀类药物除具有良好的降脂作用外，其在抗肿瘤方面的应用是目前国内外研究的热点与前沿（Xu-Feng Qi,Dong-HeuiKim,Yang-Suk Yoon,Soo-Ki Kim,Dong-Qing Cai,Yung-Chien Teng,Kwang-YongShim,Kyu-Jae Lee.Involvement of oxidative stress in simvastatin-induced apoptosisof murine CT26 colon carcinoma cells.Toxicol Lett,2010,199(3):277-287.）。氟伐他汀是第一个人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，除具有良好的降血脂功能外，还具有良好的免疫调节及抗肿瘤活性。然而，氟伐他汀对淋巴瘤的调控作用与潜在分子机制仍然不清楚，目前未见相关报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用；

所述的氟伐他汀的剂型为氟伐他汀钠盐，其分子式为：C₂₄H₂₅FNNaO₄；

所述的氟伐他汀可通过诱导细胞核凝固、浓缩及DNA断裂，促使膜磷脂酰丝氨酸（PS）外翻，下调线粒体膜电位水平，增强促凋亡相关蛋白如Caspase3、PARP、Bax的活性，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性，激活p38MAPK信号通路，抑制Akt及Erk信号通路，上调细胞内活性氧（ROS）水平，抑制甲羟戊酸途径等多种不同途径而引起淋巴瘤细胞的凋亡；

所述的氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的有效浓度为1.25～20μM。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：本发明提供了HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀的新的用途，首次揭示并量化分析了氟伐他汀多方面的诱导淋巴瘤细胞凋亡的活性，提供了对氟伐他汀抗淋巴瘤新功能的认识，并表明氟伐他汀的使用将为淋巴瘤的治疗提供一种新的治疗策略。

附图说明

图1是氟伐他汀对淋巴瘤细胞活性及细胞死亡的影响图；其中，A为不同浓度的氟伐他汀对小鼠B淋巴瘤A20细胞株作用24h的细胞活性图；B为不同浓度的氟伐他汀对小鼠T淋巴瘤EL4细胞株作用24h的细胞活性图；C为不同浓度的氟伐他汀对小鼠B淋巴瘤A20细胞株作用48h的细胞活性图；D为不同浓度的氟伐他汀对小鼠T淋巴瘤EL4细胞株作用48h的细胞活性图；E为不同浓度的氟伐他汀对小鼠B淋巴瘤A20细胞株影响的细胞死亡率图；F为不同浓度的氟伐他汀对小鼠T淋巴瘤EL4细胞株影响的细胞死亡率图。

图2是用HO/PI双染与激光共聚焦显微镜分析氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的结果图。

图3是用Annexin V/PI双染检测氟伐他汀诱导小鼠B淋巴瘤A20细胞株的流式细胞仪检测图。

图4是用Annexin V/PI双染检测氟伐他汀诱导小鼠T淋巴瘤EL4细胞株的流式细胞仪检测图。

图5是统计分析结果图，其中，A为对图3的统计分析结果图，B为对图4的统计分析结果图。