[发明专利]具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种化学及生物医药领域的具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法，具体是涉及一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法。

背景技术

目前国内外对难溶性抗肿瘤药、降压药、抗菌药、基因治疗药的溶解性的改善，主要是利用两亲性嵌段共聚物自组装胶束或聚合物网络水凝胶对其进行包裹，在水溶液中自发形成的一种自组装结构——纳米胶束，具有粒径小、粒度分布窄、结构稳定、载药范围广、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点，达到对难溶性药物的增溶目的。

但是目前真正被合成和系统研究的两亲性嵌段共聚物非常有限，常见的有PPO-PEO嵌段聚合物，PLA-PEG嵌段共聚物，PCL-PEG嵌段共聚物等。其他的很多研究只是孤立地合成一两种材料，不仅缺少药物与材料相互作用的设计，甚至连嵌段的组成，分子量等基本参数的筛选和优化都很难实现。究其原因，认为，在于传统的高分子聚合物合成方法的低通量，低得率，以及合成条件的苛刻和繁琐。传统的聚合物合成需要高效率的催化剂，从最初著名的Ziegler-Natta催化剂到现在各种各样的Ti、Zr、Nd/AlR3催化体系，这些体系的共同特点是选择对空气极为敏感的烷基铝作为助催化剂。它们无论是均聚还是共聚，无论是催化剂的合成还是聚合反应，都需要在严格的无水无氧条件下进行，对设备和操作技术提出了很高的要求。

目前传统的纳米制剂的合成和筛选往往脱离具体药物的结构，具有盲目性。其合成方法繁琐，很难获得系统的组合材料库以备筛选。所以尽管有大量的研究，但真正有临床应用价值的只有PLA和PEG。理想的情况应该是针对特定的一个或一类化合物结构，为其量身订做制剂材料，并对材料的结构、组成、分子量等进行系统的筛选和优化，才能最有效的建立稳定的药物分子分散体系。

近年来有关嵌段高聚物载体材料的研究非常热，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA高聚物，以及多臂型、星型A_nB_m高聚物等。特别是具有两亲性特性的高聚物，在一定条件下，在溶液中自组装成为胶束结构的纳米粒子，中间是疏水的核，周围是亲水的壳，难溶性化合物如果能够稳定地分配在疏水核中，就可以被有效地增溶。除胶束结构外，双亲性嵌段聚合物还可以用来作为稳定固体纳米粒子和乳剂等等，由于其结构明确，纯度高，一般具有比小分子表面活性剂低的临界胶束浓度，所以人体内应用毒性较小，被认为是药物纳米制剂较为理想的材料之一。

纽约州立大学龚兵教授受DNA碱基中氢键互补配对的启发,系统研究了氢键序列特异性的性质、原理及应用。具有六个氢键的氢键特异性互补配对两个化合物，即使在质子溶剂中也能形成稳定的二聚体。在这一思路的启发下设计合成了一系列具有氢键特异性的模块单体化合物，可以进一步形成两亲性嵌段共聚物。在已公开的专利（发明人：沈玉梅、龚兵，崔巍，朱华）201110023046.1《用于合成两亲性嵌段共聚物的模块化合物及其制备方法》中已经提供了一种很好的制备方法，其合成反应条件相对温和.但是，合成路线相对较长,反应过程复杂,难以大规模制备。并且形成的嵌段共聚物只能形成胶束,而本专利对模块化合物的结构进行了适当简化,并且形成的嵌段共聚物不仅可形成胶束,还可形成聚合物网络水凝胶，从而拓展了其用途。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足，提供一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法。该类模块化合物由于具有氢键序列特异性而且两种互补的单链可以相互特异性地配对从而形成分子胶，所以利用分子胶集团可以制备用其它方法不容易合成的嵌段共聚物。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

第一方面，本发明涉及一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物，所述模块化合物的结构式为式（Ⅰ）所示的结构：

其中，

当R为式（Ⅱ）所示结构时，所述模块化合物为亲水模块化合物P2，

其中m为1～200中任一整数；

当R为式（Ⅲ）所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-1，

当R为式（Ⅳ）所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-2，

当R为式（Ⅴ）所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-3，

其中，n为2～140中任一整数。

上述亲水模块化合物P2的结构式为：

其中，m为1～200中任一整数；

上述疏水模块化合物的结构式分别为：