[发明专利]阿德福韦酯的合成方法

权利要求书

1.阿德福韦酯的合成方法，其特征在于：

（1）亚磷酸二乙酯合成；

（2）对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯；

（3）9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成；

（4）9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成；

（5）阿德福韦的合成；

（6）阿德福韦酯的合成：

反应瓶中，分别投入阿德福韦、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室温下搅拌12h，然后升温至50～60℃搅拌4h；冷却至室温，加入乙酸异丙酯250mL，室温搅拌1～2h；过滤，滤饼用50mL乙酸异丙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用兀水硫酸钠干燥，静置一夜；过滤，滤液减压浓缩得油状物，加入丙酮10mL，搅拌10min，充分搅拌均匀后，加入无水乙醚80mL析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7～8h；过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体粉末，即为目标化合物阿德福韦酯。

2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于：

步骤1中亚磷酸二乙酯合成方法：

反应瓶中，投入无水乙醇，氯仿，冰盐浴条件下搅拌，于5℃开始滴加三氯化磷，使反应温度控制在5～10℃之间，40min滴完；反应没备要增加吸收氯化氢气体装置；滴加三氯化磷结束后，继续搅拌0．5h，撤去冰盐浴，室温继续搅拌2h，后于50℃下减压抽走氯化氢气体2h；冷却至搴温，慢速加入80mL饱和碳酸氢钠水溶液，然后加人碳酸氢钠固体粉末调节反应溶液pH值在7～8；过滤滤去析出的盐，滤液置分液漏斗中分出氯仿层，水层用氯仿100mL萃取1次，合并氯仿层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水各洗1遍，取氯仿层，减压蒸出并回收氯仿，剩余物即为目标产物。

3.根据权利要求1所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于：

步骤2中对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法是：

反应瓶中，投入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺、甲苯，装好冷凝管，于氮气保护下缓慢升温至50℃，然后升温至105～110℃，回流反应3h；反应结束后冰盐浴冷却至0℃，投入对甲苯磺酰氯，加入甲苯，开始滴加三乙胺，并控制内温小于5℃，再于0～5℃下搅拌2h及室温下搅拌12h；过滤，用甲苯洗涤滤饼，合并母液，依次用5％碳酸钠水溶液、水洗涤后，分层得到有机相；减压蒸馏有机相州收甲苯，得到淡黄色油状物直接用于后续反应。