[发明专利]阿德福韦酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿德福韦酯的合成方法的改进。

背景技术

阿德福韦酯，化学名为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二-(特戊酰氧基甲基)酯，是美国GileadSciences公司研发的核苷类病毒抑制剂，2002年9月FDA批准用于治疗乙肝，是FDA近年来批准的第1个治疗慢性乙肝的新药。阿德福韦酯是阿德福韦的酯类前体药，口服后在体内迅速转化为阿德福韦，具有广谱抗病毒活性，能有效抑制嗜肝病毒、逆转录病毒及疱疹病毒。临床主治乙型肝炎病毒(HBV)感染，对野生HBV及拉米夫定(1amivudi—ne)耐药HBV疗效均较好。

关于阿德福韦酯的合成，主要有2条路线：①Holy改良法：由1-氯-2-氯甲氧基乙烷与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应生成侧链2-氯乙氧甲基磷酸二乙酯，此侧链与腺嘌呤在Nail作用下，以二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂缩合生成与三甲基溴硅烷反应后水解得到粗品，经离子交换柱色谱分离后得到纯品，也可将粗品在乙腈或丙酮中重结晶，再和特戊酸氯甲酯在二环己基-吗啉脒为催化剂，DMF为溶剂下进行缩合得到目标产物。此路线操作较繁琐、不易控制，总收率较低。②Kelly等提出的合成路线：腺嘌呤与碳酸乙烯酯缩合生成9-(2-羟乙基)腺嘌呤，以亚磷酸二乙酯、多聚甲醛为原料先合成次甲基亚磷酸二乙酯，再与对甲苯璜酰氯作用生成对甲苯磺酸二乙氧基膦酰基甲酯；4与6在丁醇钠作用下，再与特戊酸氯甲酯在Ⅳ-甲基吡咯烷酮溶剂中，三乙胺条件下进行缩合得到阿德福韦酯。

发明内容

本发明就是针对上述问题，提供了一种反应条件温和，操作方便，产率高的阿德福韦酯的合成方法。

为实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，本发明的阿德福韦酯的合成方法是。

1、亚磷酸二乙酯合成。

2、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。

3、9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成。

4、9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。

5、阿德福韦的合成。

6、阿德福韦酯的合成。

反应瓶中，分别投入阿德福韦、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室温下搅拌12h，然后升温至50～60℃搅拌4h。冷却至室温，加入乙酸异丙酯250mL，室温搅拌1～2h。过滤，滤饼用50mL乙酸异丙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用兀水硫酸钠干燥，静置一夜。过滤，滤液减压浓缩得油状物，加入丙酮10mL，搅拌10min，充分搅拌均匀后，加入无水乙醚80mL析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7～8h。过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体粉末，即为目标化合物阿德福韦酯。

本发明的有益效果。

本发明以路线2报道的工艺为依据，并做了合理的改进，该方法所用各步原料和试剂易得，反应条件温和，操作方便，不需要进行柱层析，制得的产品纯度高，易于工业化生产，节约生产成本。以腺嘌呤为起始原料束计算，总收率达到17．5％。

具体实施方式

本发明的阿德福韦酯的合成方法是。

1、亚磷酸二乙酯合成。

2、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。

3、9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成。

4、9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。

5、阿德福韦的合成。

6、阿德福韦酯的合成。

反应瓶中，分别投入阿德福韦、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室温下搅拌12h，然后升温至50～60℃搅拌4h；冷却至室温，加入乙酸异丙酯250mL，室温搅拌1～2h；过滤，滤饼用50mL乙酸异丙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用兀水硫酸钠干燥，静置一夜；过滤，滤液减压浓缩得油状物，加入丙酮10mL，搅拌10min，充分搅拌均匀后，加入无水乙醚80mL析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7～8h；过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体粉末，即为目标化合物阿德福韦酯。

作为本发明的一种优选方案，步骤1中亚磷酸二乙酯合成方法是。