[发明专利]一种治疗肝损伤的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种治疗肝损伤的药物组合物及其制备方法。

背景技术

药物性肝病简称药肝，是指在药物的治疗量内，肝脏因受药物及其代谢产物作用而发生的功能和结构的损害，可发生于以往无肝病史的健康者或者原来就有严重疾病的患者。在使用某种药物后发生不同程度的肝脏损害，均称药物性肝病。目前至少有600多种药物可引起药物性肝病。在所有的药物反应中药物性肝损伤占10%～15%。药物性肝病甚至可导致患者残疾、死亡。

临床上，药物性肝损伤涉及几乎所有肝损伤类型，包括急性或慢性肝实质细胞损伤、胆汁淤积、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、血管病变、良恶性肿瘤等。不同的药物导致肝损伤的类型不同，如扑热息痛能破坏肝细胞引起中毒性肝炎，四环素、皮质激素、门冬酰胺酶可致脂肪肝，长期服用达那唑可诱发原发性肝细胞癌，口服避孕药乙烯雌酚可诱发良性肿瘤。在急性期的表现类似病毒性肝炎，即80%～90%患者多在用药8周内发病，有乏力、厌食、恶心、尿色深、肝肿大症状，有压痛。能引起黄疸的药物，常见的有甲基睾丸素、利福平、新生霉素等。长期服用雷米封、磺胺药、呋喃坦啶、双醋酚汀等药物时，常引起药物性的慢性活动性肝炎。

药物引起肝损伤的机理大体包括两个方面：一是药物对肝脏的损伤，即本质性肝中毒，二是患者特异体质有关的肝损伤。

本质性肝中毒系药物对大多数人均具有的肝毒性作用，是能预测的中毒。这类肝损伤又可分为直接肝损伤和间接肝损伤两型。直接肝损伤的药物不仅致肝损伤，还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。

间接肝损伤的药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或某一分泌过程等。肝脏病变的差异大，可出现类似肝炎样病变、胆汁淤积或混合性病变。用药后数小时至数日出现肝细胞坏死、变性，发病率高，其损伤与用药剂量有关。间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型和淤胆型。细胞毒型主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白质合成，引起肝脂肪变性。淤胆型主要是干扰胆红素向胆小管排泌或干扰肝脏摄取胆红素，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。

与特异体质相关的肝脏损伤，仅发生于对药物特别敏感的患者，其发病率低，潜伏期长，损伤与用药量无关，故又称为不可预测性肝损伤。如抗肿瘤药物性肝损伤，以本质性肝中毒最为常见，因特异体质所致的肝损伤较为少见。

药物性肝病可询问到接受某药治疗史，临床上除肝损害或黄疸表现，常伴有其他系统性症状，如肾脏损害、骨髓抑制、神经系统功能紊乱，在肝损害之前或发病期间可能出现全身性药物过敏征象，如发热、皮疹、关节痛、末梢血白细胞总数增高、嗜酸性粒细胞增多。药物性肝内淤胆性综合征者，以黄疸、皮痒为主，轻度全身乏力，血胆红素中度显著增高，血胆固醇及碱性磷酸酶增高，丙氨酸转氨酶活性轻度或中度增高，转氨酶上升的高峰出现在胆红素上升的高峰之后，黄疸加深时肝界不缩小反而病情不加重。

当出现血清转氨酶水平升高或白蛋白水平下降等肝功能损害征象时，可给予作用不同的护肝药物。还原型谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成的三肽化合物，是一种广泛存在于哺乳动物体内的生物活性肽，是细胞内一种重要的代谢调节物质。肝脏是体内GSH的主要合成和消耗场所，当肝脏受到有毒物质损害时，可诱导产生大量超氧离子和过氧化物等自由基，GSH提供活性巯基或在酶催化作用下直接与自由基结合，可清除组织中氧自由基，从而减轻对肝脏的损害。GSH除了加强对自由基的清除、保护肝细胞外，还在GSH巯基转移酶的作用下，将未结合的胆红素载入微粒体，使其与葡萄糖醛酸酶结合成结合型胆红素排出体外，还通过γ-谷氨酰胺循环维持肝脏的蛋氨酸含量，保证转甲基及转丙氨基反应，改善肝脏的合成、解毒、脂肪代谢、胆红素代谢及灭活激素等功能，促进胆酸代谢，从而加快肝功能的恢复。化疗期间，GSH还可直接与化疗药物的代谢产物结合成低毒产物，并增强肝细胞对氧自由基的耐受能力，从而起到保护和恢复肝细胞的功能，但同时由于大量消耗，可直接导致GSH浓度下降。