[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及利奈唑胺([(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]的合成方法。

背景技术

利奈唑胺是一种抗菌剂，其化学名为[(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]是一种抗菌剂，实验室为C₁₆H₂₀FN₃O₄，CAS号为165800-03-3，结构如下(I)：

美国专利第5688792号、欧洲专利第717738号、以色列专利第110802号、加拿大专利第2168560号、国际专利公开第WO95/07271号、第WO200509353号和第WO20066008754号中公开了利奈唑胺及其制备方法。

相对来说，文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965的制备方法较为简洁：

上述路线相比起其他的合成路线要略为简便，但是因为侧链噁唑烷酮是非手性的，但利奈唑胺本身是手性的，所以产物还得拆分，理论上只能得到一半的产品。同时，该路线还得经过从羟基转变成氨基，用到叠氮钠，有一定的危险性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应步骤少、试剂简单易得、易于操作的、收率稳定的利奈唑胺的合成方法。

本发明通过Buchwald-Hartwig经典反应把事先拆分好的手性噁唑烷酮甲胺或其类似物与4-吗啉基-3-氟溴苯反应得到利奈唑胺或其前体，若得到的是前体，则经乙酰化或者脱保护后再乙酰化从而得到目标化合物。实施方法如下：

方法一

方法一

3-氟-4-吗啉基溴苯与噁唑烷酮1通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物2，从化合物2可直接得到利奈唑胺(G＝NH₂)，或者由2转变得到3，再乙酰化得到利奈唑胺。

本发明在制备化合物2的过程中，化合物1必须是手性的，R-噁唑烷酮化合物1上的G可以是氯、溴或氨基，也可是苄胺基、乙酰胺基、叔丁氧酰胺基或甲氧酰胺基等，该步反应的催化剂可以用典型的Buchwald-Hartwig催化剂既钯系催化剂，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。

当G为乙酰胺基，上式的Buchwald-Hartwig反应得到的化合物2本身就是利奈唑胺；

当G为氨基，上式的化合物2经乙酰化后得到利奈唑胺；

当G为苄胺基、叔丁氧甲酰胺基、甲氧甲酰胺基或邻苯二甲酰亚胺基，先要脱去化合物2上的保护基，所述化合物2转化成化合物3，化合物3经乙酰化后得到利奈唑胺；脱去保护的方法，可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法。

当G为氯或溴，则化合物2与乌洛托品或邻苯二甲酰亚胺反应后再转化得到化合物3，化合物3经乙酰化后得到利奈唑胺。

对上式化合物2(G＝NH₂)或者3进行乙酰化的方法也可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法。

或者通过方法二

方法二

3-氟-4-吗啉基-溴苯与化合物6通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物4，再脱去邻苯二甲酰基得到化合物5，乙酰化后得到利奈唑胺。

同样，在制备化合物4的过程中，化合物6必须是手性的，上式的Buchwald-Hartwig催化剂既可用经典的钯系催化剂，如文献ORGANIC LETTERS 2001年第3卷16期2539～2541所描述的那样，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。

上式脱去邻苯二甲酰基和乙酰化的方法都是化学上的常用方法，但不局限于这些方法。

本发明的有益效果：本发明合成方法反应步骤少、试剂简单易得、操作简便、安全，收率较高且稳定。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员可以根据上述内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例1