[发明专利]制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法。

背景技术

氟哌噻吨是噻吨族的抗精神病药物。氟哌噻吨具有如下所示的结构，

且学名为2-(4-{3-[2-三氟甲基-噻吨-(9E)-亚基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇。该化合物首先在1963年Smith Kline&French Laboratories的英国专利第925538号中公开，并且据报道具有例如镇静和一般中枢神经系统抑制活性。氟哌噻吨已作为混合(E)和(Z)异构体的二盐酸盐以片剂形式和溶液形式市售，并且还作为(Z)异构体癸酸酯以储库型（depot）注射制剂市售。氟哌噻吨是多巴胺受体D₁和D₂拮抗剂以及5-羟色胺受体2拮抗剂。氟哌噻吨用于治疗精神分裂症，并且还用于治疗抑郁、焦虑和重度紧张（severe tension）。

氟哌噻吨还以与抗抑郁药美利曲辛一起的组合片剂市售，商品名为美利曲辛是具有如下所示结构、

且学名为{3-[10,10-二甲基-10H-蒽-9-亚基]-丙基}-二甲基-胺的三环类抗抑郁药。美利曲辛首先在1963年Kefalas（Lundbeck的全资子公司）的英国专利第939856号中公开，并且据报道该化合物可抑制去甲肾上腺素的再摄取并且可一定程度上抑制5-羟色胺的再摄取。Deanxit用于例如治疗焦虑、抑郁和无力（asthenia）。和两者均作为糖包衣片进行销售，其片芯包括活性成分和乳糖一水合物（15-20%）、马铃薯淀粉（35-40%）、明胶（1-2%）、滑石（3-5%）和硬脂酸镁（0.1-0.5%）。包衣包括明胶、蔗糖和着色剂。

本发明提供制备改善了稳定性的氟哌噻吨的改进方法。

发明内容

本发明涉及如下发现：保护反应混合物免受氧干扰（尤其在胺交换反应过程中）导致氟哌噻吨产物在颜色显现和不希望的降解产物方面具有改善的稳定性。

在一个实施方式中，本发明涉及如下发现：氟哌噻吨作为游离碱的结晶提供了对E与Z异构体之间的比例的更好控制。

在另一实施方式中，本来明涉及如下发现：氟哌噻吨作为二盐酸盐的另外结晶可以减少产物的着色。

因此，本发明涉及一种制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法，包括以下步骤：

a.通过与酸反应使(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇脱水，

b.通过与N-羟乙基哌嗪反应进行胺交换反应，以产出2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇碱，以及

c.使其沉淀为2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇二盐酸盐（二盐酸氟哌噻吨），

其特征在于，在惰性气体下进行步骤a和c，而在真空下进行步骤b。

优选地，在沉淀二盐酸盐之前使所述2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇碱结晶。

优选地，使所述2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇二盐酸盐再沉淀一次或更多次。

优选地，所述含有氟哌噻吨的药物组合物还含有美利曲辛。

进一步地，本发明涉及一种药物组合物，包括通过上述的方法制备的氟哌噻吨。优选地，所述含有氟哌噻吨的药物组合物还含有美利曲辛。

进一步地，本发明涉及通过上述的方法制备的产物。

具体实施方式

贯穿说明书和权利要求，术语“氟哌噻吨”是指活性Z-对映异构体以及Z-和E-对映异构体的任何混合物。

如下制备氟哌噻吨：

如说明书中所述，通过按比例对所有原料的量相对于起始原料(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇定标，可以定标批量大小。

合成

将190kg(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇（典型的批量大小）溶解在至少190L甲苯中。

通过添加足够的酸（例如，60kg盐酸（aq）），形成脱水化合物。添加碱（例如，氨（aq））直到pH至少为8以致分离，并且丢弃水相。用水洗涤有机相。