[发明专利]4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗癌作用和抗植物病菌的4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉化合物制备方法及应用。 

背景技术

喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，成为化学界和生物学界学者们研究的热点之一。在农药方面，喹唑啉类化合物具有抗菌，抗病毒，杀螨等生物活性。其中喹螨醚 (EL-436)是由美国Dow-Elanco公司(陶氏益农公司)的Wright在80年代末推出的一种结构简单的高效新型杀螨剂。在医药方面，自从1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉(PD 153035)作为EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来，喹唑啉类化合物成为抗癌药物研制的热点之一，已发展众多商品化药物。如吉非替尼ZD1839 (Iressa)和埃罗替尼OSI-774 (Tarceva)早已进入市场。目前，不可逆抑制效果的药物BIBW2992也己进入临床测试阶段。 

2004年丁明武等(丁明武, 陈云峰, 杨尚君. 2-烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成与杀菌活性[J]. 有机化学, 2004, 24 (8): 923-926.)报道了新型喹唑啉酮化合物，以杀菌剂多菌灵(Carbendazim)为对照，对该化合物的杀菌活性进行了初步测试。结果表明，该化合物表现出较好的抑菌活性，在50 mg/ L浓度时，对水稻纹枯菌(Pellicularia sasakii)的抑制率为89%. 

2007年Xu等(Xu, G. F.; Song, B. A.; Bhadury P. S.; Yang S.; Zhang P. Q.; Jin L. H.; Xue W.; Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity of novel s-substituted 6-fluoro-4-alkya(aryl) thiopuinazoline derivatives[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774.) 报道了一系列新型4-巯基喹唑啉化合物，其中3个化合物具有良好的抑菌活性。在药剂浓度为500 μg/mL下，对小麦赤霉病菌的抑制率均为100%，对辣椒枯萎病菌的抑制率分别为92.3%、98.5%、89.3%，对苹果腐烂病菌的抑制率分别为96.9%、100%、94.8%，均高于对照药剂恶霉灵。初步推测目标化合物对辣椒枯萎菌丝的作用方式为抑制菌丝体内几丁质酶的活性，进而影响菌体内还原糖含量、几丁糖含量，从而破坏菌丝细胞细胞壁的合成与分解平衡，影响菌丝的生长。  

2008年高兴文等(高兴文, 蔡学建, 严凯, 高丽丽, 王和英, 陈卓, 宋宝安. 4-(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的合成与抗烟草花叶病毒活性[J]. 有机化学, 2008, 28 (10): 1785-1791.)报道了一类新型4-(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱。这类化合物在药剂的质量浓度均为500 mg/L时对TMV的活体均有较高的治疗作用，其抑制率与对照药剂宁南霉素相当。研究表明其PAL酶、POD酶、SOD酶、叶绿素含量等相关酶和调控物质在一定的时间内都具有相关性；同时具有诱导PR-5基因表达上调的作用，从而提高烟草抗病毒的能力，阻止TMV病毒的系统感染和远距离侵袭。 

2006年Halsall等(Halsall, C. T.; Hennequin, L. F. A.; Plowright, A. T.; Storey, R.; Lennon, K.Qinazoline derivatives as tyrosine kinase inhitors[P]. WO2006090163, 2006.)报道了一系列新型喹唑啉化合物，其结构特点为在喹唑啉环6位的氧原子上连接的是1-甲基-2-甲酰胺哌啶取代基团，主要测试了该系列化合物对人口腔表皮癌细胞(KB)中EGFR的活性，其中活性最好的三个化合物对EGFR抑制活性的IC₅₀值分别为56, 61, 23 nmol/L。