[发明专利]一种氟氧头孢中间体的一锅合成法

权利要求书

1.一种氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在氮气保护下，以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）为原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯（I），所述通式（Ⅱ）、（I）的结构式如下：

式中R为羧基保护基，表示叔丁基、在苯环上有取代基的苄基或在苯环上有取代基的二苯甲基；R₁为酰基残基，表示苯基或苯甲基。

2.根据权利要求1所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其具体步骤如下：

1）氮气保护下，7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）在有机溶剂及有机碱存在下与五氯化磷进行氯代反应，得到7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯；该7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯在甲醇存在下发生醇解得到7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液；所述7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液加入碱的水溶液，发生亚胺酸酯的水解，得到7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液；

2）氮气保护下，分去水层后的7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液不分离，再次加入有机碱，滴加二氟甲基巯基乙酰氯，反应后得到酰化的7α-甲氧基-7β-二氟甲基巯基乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯化合物（IV），该化合物（IV）不分离，在季铵盐相转移催化剂存在下与1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚盐（V）的水溶液反应得到中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯；

上述反应的合成路线如下：

其中，M为钠、钾离子。

3.根据权利要求2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或多种的组合，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物（Ⅱ）为2.0~5.5摩尔当量，酰化反应中有机碱的用量相对于化合物（Ⅱ）为1.2~2.4摩尔当量，甲醇的用量相对于化合物（Ⅱ）为20~350摩尔当量；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物（Ⅱ）为0.9~2.2摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物（Ⅱ）为0.05~0.30摩尔当量；化合物（V）的用量相对于化合物（Ⅱ）为0.9~1.6摩尔当量；

所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种的组合，其水溶液质量分数为3-18%，用量相对于化合物（Ⅱ）为8-35摩尔当量。

4.根据权利要求3所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物（Ⅱ）为2.5~4.0摩尔当量；甲醇的用量相对于化合物（Ⅱ）为50~100摩尔当量；所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物（Ⅱ）为1.1~1.7摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物（Ⅱ）为0.08~0.22摩尔当量；碱的水溶液质量分数为6-15%。

5.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的R表示叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基。

6.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的季铵盐相转移催化剂为四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵或苄基三丁基溴化铵。

7.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在所述的氯代反应中，所用的有机溶剂为不影响反应且与水不互溶的卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、低级羧酸的低级烷基酯类溶剂中的任一种或多种的组合。