[发明专利]一种氟氧头孢中间体的一锅合成法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备，具体地说是一种氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯的一锅合成法。

背景技术

从中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯出发，通过脱除酯基保护基可合成抗生素氟氧头孢。氟氧头孢是日本盐野义制药株式会社开发的氧头孢烯类抗生素，其抗菌谱广，对β-内酰胺酶有较好的稳定性，几乎不产生耐药性，且肾毒性很低。

目前抗生素氟氧头孢主要有以下几种合成方法：

（1）专利文献US4532233中公开了由发酵法制备的化合物（VI）酰胺化得到化合物（V Ⅱ），进一步硫醚化得到氟氧头孢的二苯甲醇酯化合物（V III），最后用TiCl₄或AlCl₃脱保护得到氟氧头孢，该方法收率为38-80%，反应中使用的溶剂种类多，且部分溶剂不易完全除去，脱保护使用金属氯化物造成反应后处理复杂，还会导致产物中有金属残留。

（2）非专利文献The Journal ofAntibiotics（1985年4月，P466-476）报道了由化合物（IX）连接四氮唑侧链，并用4-甲基苄氧羰基保护侧链的羟基，再脱除苯甲酰基保护基后与（二氟甲基巯基）乙酰氯反应得到4-甲基苄氧羰基保护的氟氧头孢二苯甲醇酯（X），最后用SnCl₄脱保护得到氟氧头孢的合成路线。该路线步骤多，保护基氯甲酸酯毒性大，SnCl₄脱保护的后处理复杂且有金属残留。

（3）专利文献WO2007105253中公开了由7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯中间体（XI）起始，先在7位生成硫亚胺，然后与四氮唑侧链连接，最后用甲醇作为甲氧基化试剂在三苯基膦存在下反应得到7α-甲氧基-7β-氨基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯化合物（X Ⅱ）。尽管该方法的立体选择性高，但用到了烷基硫氯试剂，易生成有毒且污染环境的硫醇，不易处理，原子经济性也不够高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种反应路线短、副反应少、收率高、无金属残留、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产的氟氧头孢中间体的合成方法。

为此，本发明采用的技术方案如下：一种氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在氮气保护下，以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）为原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯（I），所述通式（Ⅱ）、（I）的结构式如下：

，式中R为羧基保护基，表示叔丁基、在苯环上有取代基的苄基或在苯环上有取代基的二苯甲基，优选为叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基，更优选为对甲氧基苄基、二苯甲基；R₁为酰基残基，表示苯基或苯甲基。

上述反应的合成路线如下：

上述氟氧头孢中间体的一锅合成法，其具体步骤如下：

1）氮气保护下，7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）在有机溶剂及有机碱存在下与五氯化磷进行氯代反应，得到7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯；该7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯在甲醇存在下发生醇解得到7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液；所述7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液加入碱的水溶液，发生亚胺酸酯的水解，得到7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液；

2）氮气保护下，分去水层后的7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液不分离，再次加入有机碱，滴加二氟甲基巯基乙酰氯，反应后得到酰化的7α-甲氧基-7β-二氟甲基巯基乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯化合物（IV），该化合物（IV）不分离，在季铵盐相转移催化剂存在下与1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚盐（V）的水溶液反应得到中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯。