[发明专利]3,5-二溴-4-氟吡啶的合成

权利要求书

1.3,5-二溴-4-氟吡啶的合成方法，其特征在于以4-氨基吡啶为主要起始原料，经过溴化反应、重氮化反应得到产物，化学反应过程如下：

具体工艺步骤为：

在三颈瓶中依次加入溶剂、4-氨基吡啶、自由基反应引发剂，在20℃下分批加入溴化试剂，然后升温到50℃反应4-5小时，TLC板监测原料4-氨基吡啶和中间体3-溴-4-氨基吡啶均转化为目标产物3,5-二溴-4-氨基吡啶，停止反应；反应后处理：反应液搅拌下冷却到室温，过滤，滤饼用四氯化碳多次充分洗涤，滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，旋蒸除掉溶剂四氯化碳，得3,5-二溴-4-氨基吡啶粗产品；在三颈瓶中加入6N盐酸，在25℃下分批加入上一步反应所制备的3,5-二溴-4-氨基吡啶，充分搅拌使其溶解，反应瓶用冰盐浴冷却，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加过程控制一定温度，滴加完后，搅拌15分钟，然后向反应体系中滴加重氮化氟化试剂，滴加过程控温0～5℃，滴加完后维持该温度，搅拌1小时，撤去冰盐浴，升温到50℃反应2小时；反应后处理：反应液冷却后倒入冰水中，充分搅拌，沉淀析出浅黄色3,5-二溴-4-氟吡啶粗品，过滤所得滤液用10%氢氧化钠水溶液中和到pH=5.8，用三氯甲烷萃取，分液，有机相再用5%氢氧化钠水溶液中和到pH=7.5，分液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，分液，所得有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸除尽溶剂三氯甲烷，得到黄色3,5-二溴-4-氟吡啶粗品；过滤所得滤饼，烘干水分，合并两部分固体，用正己烷重结晶，得到白色3,5-二溴-4-氟吡啶纯品，收率70～81%，液相含量96%以上。

2.所述溴化试剂为单质溴、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、1,3-二溴-5,5-二甲基海因等，优选为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）。

3.所述溴化反应溶剂为乙酸、DMF、四氯化碳等，优选为四氯化碳。

4.所述溴化反应引发剂为过氧化苯甲酰、对甲苯磺酸、偶氮二异丁腈等（AIBN），优选为偶氮二异丁腈等（AIBN）。

5.所述4-氨基吡啶与溴化试剂摩尔比优选为1:2～2.5。

6.所述重氮化反应中，重氮化氟化试剂为氟化氢-吡啶溶液、氟硼酸水溶液、氟硼酸的有机溶液，优选为氟硼酸水溶液，浓度优选为48%的氟硼酸水溶液。

7.所述重氮化反应中，滴加亚硝酸钠水溶液的温度为-20～30℃，优选为0～3℃。

8.所述重氮化反应中，3，5-二溴-4-氨基吡啶与亚硝酸钠摩尔比优选为1:1～1.5。