[发明专利]3,5-二溴-4-氟吡啶的合成

说明书

技术领域

    本发明涉及一种卤代吡啶的合成方法，特别是3,5-二溴-4-氟吡啶的合成方法。

背景技术

    卤代吡啶是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。含氟的卤代吡啶由于氟原子的特殊性，更是在农药、医药、功能材料等领域应用非常广泛。德国专利（DE2241665,1975）报道了采用含氟溴的卤代吡啶2,4-二氟-3,5,6-三溴吡啶为关键中间体合成除草剂；世界专利（WO2003/99816A1）报道了采用含氟溴的卤代吡啶2,3,5,6-四氟-4-溴吡啶为关键中间体合成GABA的受体药物；美国专利（US5205962A1,1993）报道了采用含氟溴的卤代吡啶2,6-二氟-3-溴吡啶为关键中间体合成一系列吡啶衍生物；世界专利(WO2005/23802A1,WO2005/20976A2,WO2005/60949A2,WO2009/126584A1,WO2011/143366A1)报道了采用含氟溴的卤代吡啶2-氟-3-溴吡啶为关键中间体合成一系列重要的药物；专利（WO2011/159839A1，US2011/204265，EP2210885/2010，US2011/251183）报道了采用含氟溴的卤代吡啶2-溴-3-氟吡啶为关键中间体合成一系列药物中间体和重要的药物。虽然含氟溴的卤代吡啶3,5-二溴-4-氟吡啶在医药、农药、功能材料等领域同样重要，但是迄今为止还没有任何公开发表的文献报道3,5-二溴-4-氟吡啶的有效合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、选择性好、操作简单、起始原料易得的3,5-二溴-4-氟吡啶的合成方法。

    本发明采用的技术方案如下：

一种3,5-二溴-4-氟吡啶的合成工艺，所采用的起始原料为4-氨基吡啶。

    本发明合成3,5-二溴-4-氟吡啶化学反应过程如下：

上述3,5-二溴-4-氟吡啶的合成具体工艺步骤为：

3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成（溴化反应）：在三颈瓶中依次加入溶剂、4-氨基吡啶、自由基反应引发剂，在20℃下分批加入溴化试剂，然后升温到50℃反应4-5小时，TLC板监测原料4-氨基吡啶和中间体3-溴-4-氨基吡啶均转化为目标产物3,5-二溴-4-氨基吡啶，停止反应。反应后处理：反应液搅拌下冷却到室温，过滤，滤饼用四氯化碳多次充分洗涤，滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，旋蒸除掉溶剂四氯化碳，所得3,5-二溴-4-氨基吡啶粗产品直接用于下一步反应。

3,5-二溴-4-氟吡啶的合成（重氮化反应）：在三颈瓶中加入6N盐酸，在25℃下分批加入上一步反应所制备的3,5-二溴-4-氨基吡啶，充分搅拌使其溶解，反应瓶用冰盐浴冷却，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加过程控制一定温度，滴加完后，搅拌15分钟，然后向反应体系中滴加重氮化氟化试剂，滴加过程控温0～5℃，滴加完后维持该温度，搅拌1小时，撤去冰盐浴，升温到50℃反应2小时。反应后处理：反应液冷却后倒入冰水中，充分搅拌，沉淀析出浅黄色3,5-二溴-4-氟吡啶粗品，过滤所得滤液用10%氢氧化钠水溶液中和到pH=5.8，用三氯甲烷萃取，分液，有机相再用5%氢氧化钠水溶液中和到pH=7.5，分液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，分液，所得有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸除尽溶剂三氯甲烷，得到黄色3,5-二溴-4-氟吡啶粗品。过滤所得滤饼，烘干水分，合并两部分固体，用正己烷重结晶，得到白色3,5-二溴-4-氟吡啶纯品，收率70～81%，液相含量96%以上。  

所述溴化试剂为单质溴、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、1,3-二溴-5,5-二甲基海因等，优选为NBS。

所述溴化反应溶剂为乙酸、DMF、四氯化碳等，优选为四氯化碳。

所述溴化反应引发剂为过氧化苯甲酰、对甲苯磺酸、偶氮二异丁腈等（AIBN），优选为偶氮二异丁腈等（AIBN）。

所述4-氨基吡啶与溴化试剂摩尔比优选为1:2～2.5。

所述重氮化反应中，重氮化氟化试剂为氟化氢-吡啶溶液、氟硼酸水溶液、氟硼酸的有机溶液，优选为氟硼酸水溶液，浓度优选为48%的氟硼酸水溶液。

所述重氮化反应中，滴加亚硝酸钠水溶液的温度为-20～30℃，优选为0～3℃。

所述重氮化反应中，3,5-二溴-4-氨基吡啶与亚硝酸钠摩尔比优选为1:1～1.5。

因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。

具体实施方式:

实施例1