[发明专利]一种盐酸阿扎司琼的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及盐酸阿扎司琼(N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐)的合成工艺，本发明属化工和化学医药领域。

背景技术：

盐酸阿扎司琼(Azasetron hydrochloride)，化学名为N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐。化学式：

盐酸阿扎司琼系由日本Mitsubishi Pharma公司研发的5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂类止吐药，1994年首次在日本上市，1997年我国卫生部批准进口。本品临床用于由抗恶性肿瘤药(顺铂等)或放疗等引起的恶心、呕吐。最常用的合成方法是水杨酸甲酯经氯化、硝化、还原、缩合、环合、甲基化、水解、活化酯化、胺解和成盐等来合成盐酸阿扎司琼。

发明内容：

本发明提供了一种盐酸阿扎司琼的合成路线，通过从初始反应物、中间反应试剂、控制条件等方面对已有工艺进行合成盐酸阿扎司琼，从而缩短合成路线，节省原料、降低能耗和节约时间等，且提高收率来满足工业化生产。

本发明采用6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯作为起始反应物，通过硫酸二甲酯的甲基化，和NaOH水解，与N-羟基琥珀酰亚胺的活化酯化及3-氨基喹宁环胺盐酸盐的胺解生成盐酸阿扎司琼。

本发明是按照下述方法实现的：

6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯在室温下DMF的环境中和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯；在无水乙醇作为溶媒的条件下用5％的NaOH溶液进行水解，得6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸；之后采用一步投料与N-羟基琥珀酰亚胺的活化酯化及3-氨基喹宁环胺盐酸盐的胺解生成盐酸阿扎司琼。

IR(KCl，cm^-1)：1240，1367，1432，1472，1520，1579，1654，1671，2465，2909，2971，3331。

¹HNMR(DMSO)δ：1.72(m，1H)，1.89(m，2H)，2.08(m，1H)，2.17(m，1H)，3.19(m，1H)，3.10-3.50(m，4H)，3.59(m，1H)，4.28(m，1H)(以上共12H，为喹宁环上的氢)；3.29(s，3H，-CH)，4.80(d，J＝15.2Hz，1H，-O-CH)，4.88(d，J＝15.2Hz，1H，-O-CH)，7.21(d，J＝24Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝24Hz，1H，Ar-H)，8.83(d，J＝65Hz，1H，-NH)，10.91(s，1H，-HCl)。

MS(m/z)：349(M⁺游离碱)。

采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂不仅是因为价格比碘化甲烷廉价而且收率较高，水解温度控制在20～25℃，活化酯化及胺解中控制温度在10～15℃和时间在16h左右简化了操作，经过重复实验可以得出本发明的收率稳定在70％～75％。

①本工艺采用6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯作为起始反应物，缩短了合成工艺；②采用较为廉价的硫酸二甲酯作为甲基化试剂；(③水解温度控制在20～25℃降低能耗④活化酯化及胺解采用一步投料简化了操作；(⑤反应总收率在70％～75％，高于已有文献中68％的收率，适宜于工业化生产。

具体实施方式：

下列实例将进一步说明本发明

实施例1：

在三颈瓶内依次加入6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯100g、DMF500ml，搅拌下加入无水碳酸钾90g，滴加硫酸二甲酯65g，室温反应3h，然后升温至60℃，反应1h，将反应液倒入冰水中，静置30min后抽滤，冰水洗涤2次，再用600ml乙醇重结晶，干燥得白色固体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯96.3g，收率为91％。

实施例2：