[发明专利]一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种药物中间体化合物的合成方法，特别是一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法。

背景技术

2-溴-3-氟苯甲酸是一个新型含氟药物中间体。现有文献中已经报道了一些制备2-溴-3-氟苯甲酸及其类似物的方法：如PCT Int. Appl., 2008154221, 18 Dec，2008报道的是以2-氨基-3-氟苯甲酸为原料，在氢溴酸中重氮化制成得重氮盐再与溴化亚铜反应得目标产物，但其起始原料2-氨基-3-氟苯甲酸制备很困难价格昂贵导致目标产物成本难以下降。其反应路线如下：

Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (10), 1265-71; 1995报道了另外一条合成路线，是以间氟苯甲酸为原料，在超低温-75度下与异丁基锂反应再经溴化试剂上溴得目标产物。其反应路线如下：

该路线对反应条件非常苛刻，需要-75度超温度，且要用到的原料异丁基锂也是价格很高且不安全。

Synthesis, (4), 617-621; 2005报道了如下制备工艺路线：

该方法以间氟碘苯为原料，低温-75度下与LDA反应溴化试剂上溴，再丁基氯化镁格氏后与干冰反应得目标产物。该路线也存在跟上面一条路线同样的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺设计更为合理，原料价廉易得，制备条件温和、简单、安全的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特点是，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其具体步骤如下：

（1）硝化：以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0：1.6~2.0，反应温度为20~30℃，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；

（2）溴化：以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.2~1.4：1.0，反应温度为20~25℃；此步溴化反应得到含有两个同分异构体3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；

（3）还原：在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为1.0：4.5~5.0，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；

（4）脱氨基：在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的1.3~1.5倍，反应温度为20~30℃；反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；

（5）分离：经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；

（6）水解：在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为150~175℃，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。

本发明方法的反应式如下：

本发明所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法技术方案中：步骤（1）中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比优选为1.0：1.8。3步骤（4）中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比优选为1.3：1.0。步骤（5）分离工艺中可以采用普通水循环的真空泵。

本发明所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其优选具体步骤如下：

（1）硝化：反应釜中加入间氟三氟甲苯，硫酸，在20~30℃下，滴加硝酸与硫酸组成的混酸，GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中，水析，分出油层，水层用二氯甲烷萃取二次；合并有机层，水洗至中性，脱溶得到中间体4-氟-2-三氟甲基硝基苯；