[发明专利]一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法

说明书

技术领域

    本发明提供了一种铜盐为催化剂，直接制备3-芳酰基吲哚化合物的合成方法。 

背景技术

吲哚类化合物是一类重要的生物碱，具有显著的生理活性，广泛存在于各种天然产物和药物中（Sundberg, R. J. The Chemistry of Indoles. Academic Press: New York, 1970；Joule, J. A. Indole and its Derivatives. In Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations (Eds.: Thomas, E. J.). George Thieme Verlag: Stuttgart, 2000, Category 2, Vol. 10, Chapter 10.13）。近年来, 随着长春花碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine) 等含吲哚结构单元的化合物在癌症治疗上的应用, 这类化合物的抗肿瘤作用已得到人们的广泛关注, 并对其进行了大量研究和报道（Kidwai, M.et al. Curr. Med. Chem. 2002, 9, 1209）。尤其是含有3-芳酰基吲哚结构的化合物，美国雅培实验室于1994年和1995年分别报道了含有噻唑啉和吡咯并噻唑结构的3-酰基吲哚衍生物，经研究这类化合物可用作血小板活化因子拮抗剂(PAF)（Sheppard, G. S. et al. J. Med. Chem. 1994, 37: 2011-2032；Holms, J. H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 23: 2903-2908）。另外，台湾国家卫生研究院癌症研究组的张俊彦医师所带领的团队，也合成了一系列3-芳酰基吲哚衍生物，其可作为微小管抑制剂。值得一提的是，BPR0L075是该药物团队目前研发出的最具潜力的抗癌候选药物（Kuo, C. C. et al. Cancer Res, 2004, 64: 4621-4628；Liou, J. P. et al. J. Med. Chem.2004, 47:4247-4257；Cheung, C. H. et al. Mol Cancer. 2009, 8: 43；Wu, Y. S. et al. J. Med. Chem. 2009, 52: 4941-4945；Liou, J. P. et al. ChemMedChem 2006, 1: 1106-1118）。代表的市售药物有抗炎及止痛作用的Pravodoline和止吐作用的拉莫司琼及其盐（Ramosetron Hydrochloride）。因此，开发3-芳酰基吲哚类化合物的合成方法具有极其重要的意义。 

随着人们对吲哚类化合物研究的不断深入，3-芳酰基吲哚类化合物的合成方法也逐渐被开发出来，总结前人的研究成果，目前合成3-芳酰基吲哚类化合物的主要原料有六种，包括：酰氯，酸酐，N-酰基苯并三唑，酸，腈，胺等，具体合成方法如下。 

采用酰氯作酰基化试剂，是酰基化反应中最常用的制备含羰基化合物的一种方法，通常要使用AlCl₃（Ketcha, D. M. et al. J. Org. Chem., 1985, 50(26): 5451-5457；Majchrzak, M. W. Et al. Synthesis, 1986, 956-958）、Et₂AlCl（Okauchi, T. et al. Org. Lett., 2000, 2(10): 1485-1487；Wynne, J. H. et al. Synthesis, 2004, 14: 2277-2282）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)（Taylor, J. E. et al. Org. Lett., 2010, 12(24): 5740-5743）、ZrCl₄（Guchhait, S. K. et al. J. Org. Chem., 2011, 76: 4753-4758）等作催化剂，但是反应体系一般需要采用无水的CH₂Cl₂、甲苯等作溶剂或者需要使用无水试剂，反应通式如下所示。