[发明专利]一种氟维司群的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体而言涉及抗癌药物氟维司群的制备方法。

背景技术

氟维司群(Faslodex、ICI182780、ZD182780、ZD9238、ZM182780)是一种雌激素受体拮抗剂，其化学名为(7α，17β)-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，CAS号为129453-61-8，具有如下的结构式。

氟维司群

2002年，氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市，商品名为Faslodex，用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体(ER)呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗，肌注一月一次，每次250mg。研究发现，高剂量的氟维司群比250mg剂量可以显著延长疾病的进展。

氟维司群分子由两部分组成：甾族骨架以及连接于该骨架7-位的长侧链。氟维司群的合成难度较大，为此现有技术中研究了多种合成路线。US4659516的第四栏介绍了制备氟维司群的一般工艺路线，实施例部分只公开了五氟取代的硫醇钠作为反应物来延长7位的侧链。

本发明在现有技术的基础上进行了改进和优化，提供了一种新的制备方法，提高了目标产物的收率，且后处理相对容易，降低了生产成本，适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明提供一种氟维司群的制备方法，包括：

在溶剂和碱的存在下，式II化合物与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应，生成式IV化合物。

其中R为羟基保护基，所述的羟基保护基包括酰基。在本发明的一个优选实施方案中，R为乙酰基。

所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水中的一种或几种，优选为乙腈、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或几种，较优选为乙腈、乙醇、水中的一种或几种，最优选为乙醇、乙腈中的一种或两种。

所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种。所述的碱与式II化合物的摩尔比为1～10∶1，优选1.5～5∶1，较优选2～3∶1，最优选为3∶1。

其中，式III化合物与式II化合物的摩尔比为1～2∶1，优选1～1.5∶1，更优选1～1.2∶1，最优选为1～1.05∶1。

在本发明的一个实施方案中，在加热的条件下进行反应。本发明的一个优选的实施方案中，反应温度为50℃～溶剂的回流温度。

本发明提供的氟维司群的制备方法，任选地还包括ii)脱除羟基的保护基团和/或iii)氧化硫醚为亚砜。

在本发明的一个优选的实施方案中，还提供了一种制备氟维司群的方法，包括：

化合物式II-1在溶剂和碱的存在下，与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应生成式IV-1化合物。

所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水中的一种或几种，优选为乙腈、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或几种，较优选为乙腈、乙醇、水中的一种或几种，最优选为乙醇、乙腈的一种或两种。

所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种。所述的碱与式II-1化合物的摩尔比为1～10∶1，优选1.5～5∶1，较优选2～3∶1，最优选为3∶1。

其中，式III化合物与式II-1化合物的摩尔比为1～2∶1，优选1～1.5∶1，更优选1～1.2∶1，最优选为1～1.05∶1。

在本发明的一个实施方案中，在加热的条件下进行反应。本发明的一个优选的实施方案中，反应温度为50℃～溶剂的回流温度。

本发明提供的氟维司群的制备方法，任选地还包括ii)脱除羟基的保护基团和/或iii)氧化硫醚为亚砜。

本发明的一个优选的实施方案中，还提供了一种氟维司群的制备方法，包括：

i)式II化合物在溶剂和碱的存在下，与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应，生成式IV化合物；

ii)脱除羟基的保护基团，得到式V化合物；和

iii)氧化硫醚为亚砜，生成氟维司群。

其中R为羟基保护基，所述的羟基保护基包括酰基。在本发明的一个优选实施方案中，R为乙酰基。