[发明专利]一种头孢唑肟钠的制备及精制方法

说明书

技术领域

 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种头孢菌素类药物的制备方法，更具体的说涉及一种头孢唑肟钠的制备方法。

背景技术

头孢唑肟钠，英文名为：Ceftizoxime Sodium ，化学名称为：（6R，7R）-7-[(Z)-2-（2-氨基－4－噻唑基）－2－甲氧亚氨基乙酰胺基] -8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C13H12N5NaO5S2,分子量：405.38，结构式为：

头孢唑肟钠是由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名为Ceftizox。本品作为第三代头孢菌素抗生素，其作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）稳定。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。临床上用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

有关头孢唑肟钠的合成方法，精细与专用化学品杂志发表了题为“头孢唑肟钠的合成研究”一文，该文献报道以碳酸氢钠为成盐剂。但是无水碳酸钠的用量对反应时间和产品质量有很大影响，无水碳酸钠用量增大 ,反应时间明显缩短 ,但是产品中的头孢唑肟钠含量明显下降 , 且杂质含量相应增加 , 产品颜色也明显变差；并且所得产品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响产品质量。山西医科大学学报发表了题为“头孢唑肟钠合成工艺研究”的文章，文中提到将头孢唑肟酸溶于水中，滴加三乙胺搅拌溶解，活性炭脱色后，滴加异辛酸钠的乙醇溶液，调节pH后，滴加乙醇，析晶，得到头孢唑肟酸，所得产品存在乙醇，不容易干燥。中国专利CN101348492公开了制备高纯度头孢唑肟钠的方法，想将头孢唑肟钠在水中转化为头孢唑肟酸，用有机试剂萃取得到头孢唑肟酸粗品，过氧化铝层析柱，除去所得流动相中的溶剂，加入低级醇溶解，加碱提出产品，该方法用到氧化铝层析柱，还要使用大量的洗脱剂，成本高，污染环境，操作复杂，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述方法的缺点与不足，提供一种新的高纯度的头孢唑肟钠的制备方法，达到操作简单，收率较高，产品纯度高的目的。

为实现上述目的本发明公开了如下的技术内容：

一种头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）在一定温度下，头孢唑肟酸（Ⅱ）溶于水中，搅拌下，分批加入成盐剂，搅拌反应完全后，活性炭脱色，所得滤液以冰乙酸调节pH值到7左右，搅拌下，缓慢滴加丙酮，然后搅拌1h，过滤，得到头孢唑肟钠（Ⅰ）；

（2）在室温下，以水溶解头孢唑肟钠（Ⅰ），活性炭脱色后，向滤液中慢慢滴加滴加丙酮，然后搅拌1-2h，过滤，干燥后，得到更高纯度的头孢唑肟钠（Ⅰ）。

各步骤反应式如下：

在步骤（1）中，于-10～30℃下，头孢唑肟酸在水中与有机成盐剂异辛酸钠反应得到头孢唑肟钠，滴加丙酮析出头孢唑肟钠（Ⅰ），头孢唑肟酸与成盐剂的摩尔比1：1-1.5。

在步骤（2）中，在室温下，以水溶解头孢唑肟钠（Ⅰ），活性炭脱色后，向滤液中慢慢滴加滴加丙酮，然后搅拌1-2h，过滤，干燥后，得到更高纯度的头孢唑肟钠（Ⅰ），水：丙酮的体积比为4-20。

本发明制备的头孢唑肟钠与现有技术相比所具有的积极效果在于：本发明所述制备头孢唑肟钠操作简单，成本低，收率高可达到88.3%，进一步精制纯化后，提高了产品质量，保证了患者的用药安全。

具体实施方式

以下将对本发明的优选实施例进行详细的描述；应当理解，优选实施例仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。

实施例 1

头孢唑肟钠（Ⅰ）的合成