[发明专利]恩替卡韦的合成方法

权利要求书

1. 一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：以科立内脂二醇为起始原料，经羟基保护，四氢铝锂还原，接着用二甲基叔丁基氯硅烷选择性保护一级羟基，再通过光延反应与6位取代的鸟嘌呤缩合，脱去硅基保护基后，消除成烯，接着臭氧切断并还原，再经羟基消除成烯，脱去保护后得到恩替卡韦。

2. 根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：包括下列步骤：

(1)将化合物                                               在对甲苯磺酸催化下与缩醛反应，合成，其中，R为氢、苯基或对甲氧基苯基，所述缩醛选自与之对应的乙醛缩二甲醇、乙醛缩二乙醇、苯甲醛、苯甲醛二乙缩醛、苯甲醛二甲缩醛、对甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛二乙缩醛或对甲氧基苯甲醛二甲缩醛；

(2) 使步骤(1)获得的化合物与四氢铝锂反应，制备获得；

(3) 步骤(2)获得的化合物在碱存在下与叔丁基二甲基氯硅烷反应，制备获得，式中，TBS是叔丁基二甲基硅基，所述碱选自三乙胺、三丁胺、DBU、吡啶或咪唑；

(4) 步骤(3)获得的化合物在三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二异丙酯存在下与6-取代鸟嘌呤反应，制备获得，式中，R₁选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R₄为H或者氨基保护基，R₅为H或者氨基保护基；

(5) 步骤(4)获得的化合物与四丁基氟化铵反应，制备获得；

(6) 由步骤(5)获得的化合物制备获得，式中，R₂选自卤素或磺酸酯；

当R₂为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；

当R₂为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；

(7) 步骤(6)获得的化合物在碱作用下发生消除反应得到化合物；

(8) 在-78℃～-10℃下，步骤(7)所得化合物与臭氧反应，用硼氢化钠或硼氢化锂来淬灭反应，获得化合物；

(9) 由步骤(8)所得化合物制备获得，式中，R₃选自卤素或磺酸酯；

当R₃为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；

当R₃为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；

(10) 由步骤(9)所得化合物在碱作用下制备获得，再在酸或碱作用下脱除保护基制得恩替卡韦。

3. 根据权利要求2所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物与缩醛的摩尔比为1∶(1～3)，反应温度为20℃～120℃，反应时间为1～24小时；步骤(2)中，所述化合物与四氢铝锂的摩尔比为1∶(1～3)，反应温度为0℃～30℃，反应时间为1～10小时；步骤(3)中，所述化合物与碱及叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，反应温度为0℃～25℃；步骤(4)中，所述化合物与三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二异丙酯及6-取代鸟嘌呤的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(1～2)，反应时间为1～24小时，反应温度为0℃～100℃，反应在有机溶剂存在下进行；步骤(5)中，所述化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1∶(1～3)，反应时间为1～10小时，反应温度为0℃～100℃，反应在有机溶剂存在下进行；步骤(6)中，反应时间为0.5～3小时，反应温度为0℃～室温；步骤(7)中反应时间为2～24小时，反应温度为-20～120℃；所述碱选自氢化钠、醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、吡啶、三丁胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），反应在有机溶剂中进行；步骤(8)中，为0.5～10小时，反应温度为-50℃，硼氢化钠或硼氢化锂与步骤(7)获得的化合物的摩尔比为1～4∶1；步骤(9)中，反应时间为0.5～3小时，反应温度为0℃～室温。