[发明专利]恩替卡韦的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的合成方法，具体涉及恩替卡韦的合成方法，以及合成中使用的药物中间体。

背景技术

恩替卡韦，其化学名为（2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1H-嘌呤-6(9H)-酮，其结构如下式所示：

恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，能有效抑制乙型肝炎病毒复制，用于治疗乙型肝炎。它是由美国百时美施贵宝公司研制开发，2005年3月30日由FDA正式宣布上市，成为第三个用于治疗乙型肝炎（HBV）的核苷类药物。它的抗病毒能力较强，选择性高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的八千分之一，而且长期使用产生的耐药性较低。

迄今，关于恩替卡韦的合成路线有很多。美国专利US5206244最早公开了恩替卡韦的制备及其在治疗乙型肝炎方面的用途。之后，WO98/09964和WO2004/052310分别公开了两种改进的合成方法。其他还有US20110201809，CN 1861602A，CN 101182322A等等。尽管如此，先前公布的专利及文献总会遇到这样或者那样的问题，如原料不易得到、收率低、成本高、反应复杂、纯度差等缺陷。因此，对工艺的改进需要有新的突破。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种新的恩替卡韦的合成方法，通过对合成路径的选择，提供一种更为方便、高效、经济的合成方法，以适于工业化生产。本发明的另一个发明目的是提供合成过程中使用的中间体。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种恩替卡韦的合成方法，以科立内脂二醇为起始原料，经羟基保护，四氢铝锂还原，接着用二甲基叔丁基氯硅烷选择性保护一级羟基，再通过光延反应（Mitsunobu反应）与6位取代的鸟嘌呤缩合，脱去硅基保护基后，消除成烯，接着臭氧切断并还原，再经羟基消除成烯，脱去保护后得到恩替卡韦。

具体地，上述技术方案包括下列步骤：

(1)将化合物在对甲苯磺酸催化下与缩醛反应，合成，其中，R为氢、苯基或对甲氧基苯基，所述缩醛选自与之对应的乙醛缩二甲醇、乙醛缩二乙醇、苯甲醛、苯甲醛二乙缩醛、苯甲醛二甲缩醛、对甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛二乙缩醛或对甲氧基苯甲醛二甲缩醛；

(2) 使步骤(1)获得的化合物与四氢铝锂反应，制备获得；

(3) 步骤(2)获得的化合物在碱存在下与叔丁基二甲基氯硅烷反应，制备获得，式中，TBS是叔丁基二甲基硅基，所述碱选自三乙胺、三丁胺、DBU、吡啶或咪唑；

(4) 步骤(3)获得的化合物在三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯（DEAD）或偶氮二碳酸二异丙酯（DIAD）存在下与6-取代鸟嘌呤反应，制备获得，式中，R₁选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R₄为H或者氨基保护基，R₅为H或者氨基保护基；

(5) 步骤(4)获得的化合物与四丁基氟化铵反应，制备获得；

(6) 由步骤(5)获得的化合物制备获得，式中，R₂选自卤素或磺酸酯；

当R₂为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；

当R₂为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；

(7) 步骤(6)获得的化合物在碱作用下发生消除反应得到化合物；

(8) 在-78℃～-10℃下，步骤(7)所得化合物与臭氧反应，用硼氢化钠或硼氢化锂来淬灭反应，获得化合物；

(9) 由步骤(8)所得化合物制备获得，式中，R₃选自卤素或磺酸酯；

当R₃为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；

当R₃为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；

(10) 由步骤(9)所得化合物在碱作用下制备获得，再在酸或碱作用下脱除保护基制得恩替卡韦。