[发明专利]含有齐墩果酸的药物组合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及含有齐墩果酸的药物组合物，该药物组合物除了含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐外，还至少含有他汀类药物和依折麦布这两种降血脂药物当中的一种药物作为有效成分。本发明还提供了所述药物组合物在制备预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化药物方面的用途。此外，本发明还提供将含有齐墩果酸的药物组合物用于预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化的方法，尤其是降低他汀类药物和/或依折麦布的毒副作用的方法。

背景技术

高血脂症是指血清脂质浓度异常升高的状态。血清脂质包括胆固醇、磷脂和甘油三酯等。流行病学研究表明，高血脂症(尤其是高胆固醇血症)是动脉粥样硬化疾病的三种危险因素之一。因此，控制血清脂质(尤其是胆固醇)水平对于预防和治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病是非常重要的。所述动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病包括心肌梗死、心绞痛和脑梗塞等。

自1987年第一个他汀类药物-洛伐他汀被批准应用于临床治疗高胆固醇血症以来，他汀类药物不断被证实可以显著降低各种类型动脉粥样硬化性疾病(特别是冠心病及脑卒中)的发病率及病死率。目前，最强效的他汀类药物在最大应用剂量下可使患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平平均下降约64％。由于其突出的有效性及安全性，他汀类药物已经成为有史以来临床应用最为广泛的药物之一。然而，有相当数量的患者因为出现较为严重的肝损害、肌痛、肌病甚至是致命性的横纹肌溶解而不能耐受他汀类药物治疗。此外，对于一些特殊人群，如纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，现有的药物治疗仍极难使LDL-C水平达标。

依折麦布(Ezetimibe)是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量。临床研究证明，依折麦布可以与他汀类或贝特类(如非诺贝特)合用获得更佳的临床疗效，且药物合用的耐受性和安全性良好。药动学方面，依泽替米贝对辛伐他汀和阿托伐他汀的代谢没有显著性影响。由于依折麦布不引起高甘油三酯血症患者的病情恶化，临床上可以单独用于不能耐受其他降脂药的患者，也可以与他汀类组合用于不能耐受大剂量他汀类药物的患者。临床上报道的较常见的依折麦布的不良反应包括过敏反应、面部和舌咽部水肿、呼吸和吞咽困难、皮疹和偶见消化道不适和疲倦感。

齐墩果酸是一个天然的五环三萜化合物，具有广泛的生物活性，其降血脂和抗动脉粥样硬化作用已有文献报道。例如，马伯良等证明了齐墩果酸对实验性高血脂症大鼠和实验性高血脂症兔有血脂降低作用，同时升高HDL-C水平，并能减少脂质在家兔主要脏器的沉积(中药药理与临床1986，2，38-39)。武继彪等在高血脂鹌鹑的动脉粥样硬化模型上进一步证明了齐墩果酸具有降胆固醇(TC、LDL-C和VLDL-C)和升高HDL-C的功效，并能预防动脉粥样硬化斑块的形成(中药药理与临床1991，7，24-26)。本发明人在2007年报道了齐墩果酸对高血脂大鼠具有降胆固醇(TC和LDL-C)作用(Drug Dev.Res.2007，68，261-266)。

尽管临床上现有的降血脂药物(如他汀类和依折麦布等降胆固醇药物、贝特类降甘油三酯药物)已基本上可以满足一般的临床需要，但是，开发新的降血脂药物仍然是临床上迫切需求的，原因在于：(1)许多临床研究均提示，较目前更为积极的降低LDL-C的治疗可能会进一步降低心血管疾病的发生风险；(2)对于很多高血脂患者而言，尤其是对中国人群来说，单方面的降胆固醇或单方面的降甘油三酯是远远不够的，迫切地需求对两种血脂都有显著降低疗效的药物；(3)有相当部分的服用他汀类药物或依折麦布的患者出现较为严重的剂量相关的药物不良反应，包括肝损害和过敏反应等；(4)由于动脉粥样硬化是一个炎症性疾病，临床上迫切地需求兼具降血脂和抗炎双重作用的药物。

通过全面的文献调研发现，迄今未见任何文献报道将齐墩果酸与他汀类药物和/或依折麦布组合起来的药物组合物。

发明内容

在研究齐墩果酸的降血脂和抗动脉粥样硬化作用时，本发明人出乎意料地发现，与单独给予他汀类药物或依折麦布相比，当齐墩果酸与他汀类药物和/或依折麦布组合时，能够同时显著地降低胆固醇和甘油三酯的水平，并呈现显著的抗炎作用和抗动脉粥样硬化作用，尤其重要的是，所述药物组合产生了意想不到的协同作用，且这种协同作用在我们对其各个单个组分的知识基础上是不可预见的。此外，所述药物组合还可以降低单独服用他汀类药物和/或依折麦布所导致的肝毒副作用等药物不良反应。据此，本发明提供：