[发明专利]一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法

说明书

技术领域

本发明属化工医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑中间体Ⅰ的制备方法。

背景技术

伏立康唑中间体Ⅰ（结构式1，化学名为（2R，3S/2S，3R）-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5- 氟嘧啶-4- 基)-1-(1H-1,2,4- 三唑-1- 基)-2- 丁醇），是合成伏立康唑的消旋体，也是合成伏立康唑的重要的中间体。

 

伏立康唑是一种新的广谱三唑类抗真菌药，其通过抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。伏立康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌具有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也具有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。

关于伏立康唑中间体Ⅰ的制备方法，在中国专利公告号CN1919846A和CN1810806 A中都有叙述，他们使用的脱氯催化剂都为钯碳，同时对粗品使用的重结晶溶剂都为异丙醇，总收率为74~79%之间。

发明内容

本发明的为了改进现有技术状况，提供一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，该方法环境友好﹑成本低﹑工艺简单﹑收率高。

本发明提供一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，包括下述步骤（具体如图1）：

（1）在两相溶液中，于常温下，加入原料（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，用碱调pH值，分液后形成水相和有机相；

（2）将上述有机相在维持氢气常压条件下，并在催化剂作用下反应，然后过滤，母液经浓缩后得到粗品；

（3）上述粗品用混合溶剂重结晶，析出晶体，即得伏立康唑中间体Ⅰ。

步骤1中，所述的催化剂是雷尼镍。

所述重结晶试剂为乙醇和石油醚的混合溶液。

所述混合溶液中乙醇与石油醚的体积比为1～2:1。

所述混合溶液的体积（L）与粗品的质量（Kg）比例关系为6～4:1。

所述混合溶液中乙醇与石油醚的体积比为1～2:1。

所述两相溶液为二氯甲烷与水形成的两相溶液。

所述水相再用二氯甲烷萃取1~3次，萃取后的有机相合并至上述的有机相中。

本申请的发明人对雷尼镍进行了长期研究，研究中发现对（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇而言，雷尼镍完全可以作为它的脱氯剂使用，而且可以重复使用。

同时本发明更换了现有技术中的重结晶试剂，不用异丙醇，而是使用乙醇和石油醚的混合物，降低了试剂使用的成本。

而且，本明制备方法选用了新的催化剂和重结晶试剂后，总收率达到81.3~86.7%之间，明显提高了收率。本发明的制备方法工业化的成本更低，收率更好，适于大批量工业化生产。

本发明相比现有技术具有如下优点和效果：

（1）本发明的反应条件比较温和，采用了新的脱氯试剂，操作简单，收率较现有技术明显提高，可达到86.7%左右。

（2）采用了更加低廉的乙醇和石油醚作为重结晶的试剂，降低了产品成本，提高了生产的可操作性，且产品纯度高，满足市场的需求。

（3）在现有的技术中，常用的脱氯试剂一般就是钯碳，但是钯碳的价格比较昂贵，同样，铂类试剂以及锶类试剂都可以用作脱氯试剂，但价格也比较昂贵。选择一种比较便宜的脱氯试剂成为工业化生产的需求。发明人为此进行了大量的研究试验，经过试验筛选，选择了雷尼镍，最终的结果也达到了发明人的预期。

现有技术中用异丙醇做重结晶的试剂，为此，发明人对重结晶的试剂进行了筛选，而我们选择了混合试剂乙醇和石油醚，这两种的价格更便宜，收率更高，HPLC纯度也满足要求。

附图说明

图1为制备伏立康唑中间体Ⅰ的具体反应步骤示意图。

图中：

式X为：（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐；