[发明专利]一种D（-）-磺苄西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

磺苄西林钠，化学名称为：（2S，5R，6R）－3，3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）－7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3．2．0］庚烷-2-甲酸二钠盐；分子量：458.42；分子式：C₁₆H₁₆N₂Na₂O₇S₂，结构式为： 

磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。本品对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也具有一定作用。 

磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。磺苄西林钠与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。 

磺苄西林钠为一具有光学活性的化合物，左旋体的生物活性高于右旋体4-8倍，因此研究左旋体（即D(-)-磺苄西林钠）的制备方法具有重要的意义。 

现有的磺苄西林钠的合成方法，主要有以下几种： 

1、以磺苯乙酸为起始原料，先经过拆分得D（-）-磺苯乙酸，然后氯化亚砜酰化成酰氯，再与6-APA（6-氨基青霉烷酸）缩合生成D(-)-磺苄西林，然后再与碱反应制备D(-)-磺苄西林钠单体，如路线1所示。 

路线1 

2、以磺苯乙酸为起始原料，依次与三乙胺、特戊酰氯制得混酐中间体，然后再与硅烷（如N,O-双三甲硅基乙酰胺，简称BSA）保护的6-APA缩合合成磺苄西林，然后再与碱反应完毕后冻干制得磺苄西林钠，如路线2所示。 

路线2 

3、将磺苯乙酸银中的磺酸基先用碘乙烷生成酯保护起来，然后再氯化亚砜反应将羧基进行酰化，再与6-APA反应生成磺苄西林，然后再与碱反应制备磺 苄西林钠，如路线3所示。 

路线3 

以上合成方法中，路线1直接生成将D（-）-磺苯乙酰氯与6-APA反应制得磺苄西林，该方法中因D（-）-磺苯乙酰氯的溶解度差，反应收率低，杂质多，工业化难度较大；路线2中，将中间体制成了由特戊酰氯生成的混酐，同时将6-APA进行了硅烷保护，然后再与混酐反应，提高了中间体的溶解度问题，同时，将6-APA乙酰化后增强了其缩合反应的活性，降低了杂质的生成，但路线中裸露的磺酸基酸性强，溶解度有待进一步改善，同时由于使用了特戊酰氯、BSA等较贵试剂，生产成本较高；路线3中使用碘乙烷对磺酸基进行了保护，增加了后续中间体的溶解度，但生成的酰氯直接与6-APA反应得到的磺苄西林，杂质仍较高，同时使用了碘乙烷试剂，价格较高，增加了生产成本。 

发明内容

为了克服以上磺苄西林钠制备过程中存在的不足，本发明提供了一种新的制备D(-)-磺苄西林钠的方法，该方法将D（-）-磺苯乙酸与氯磺酸反应生成磺酰氯同时羧基生成酰氯（化合物a）、再与酸酐反应生成混酐（化合物b）、然后再与6-APA反应制得磺苄西林（化合物c），该方法制备过程中通过将磺酸基和羧基同时制成混酐的形式，增大了该中间体的溶解度，同时避免了缩合过程中 因裸露的磺酸基的强酸性而需要严格控制pH值的问题，既提高了反应的收率，又降低了杂质的生成，提高了产品的质量，更易于产品的工业化。 

本发明的技术方案是：一种D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，将D（-）-磺苯乙酸与氯磺酸反应生成化合物a，化合物a再与酸酐反应生成化合物b，化合物b然后再与6-APA反应制得D（-）-磺苄西林，D（-）-磺苄西林再与碱反应完毕后冻干制得D（-）-磺苄西林钠。 

路线4 

具体包括以下步骤： 

（1）以D（-）-磺苯乙酸为原料，以苯或甲苯为反应溶剂，室温下滴加氯磺酸，滴加完毕后保温反应1～3小时，反应结束后蒸去反应溶剂，加入析晶溶剂进行析晶，再经过滤、干燥后制得化合物a；其中，所涉及氯磺酸的加入量为2-4mol/mol(以D（-）-磺苯乙酸计)；