[发明专利]含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一系列含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防病毒性感染特别是乙型肝炎病毒、流感病毒感染药物中的用途。

背景技术

病毒感染可引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。迄今全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒仍不断被发现。据统计，60-65%的流行性传染病由病毒感染引起。由于病毒与宿主相互作用的复杂性，因此大多数抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。这也是抗病毒药物发展较慢的原因。就目前的抗病毒药物品种结构而言，可供临床使用的药物仍十分匮乏，远远不能满足预防和治疗病毒性疾病的需要。研究具有新型抗病毒机制、抗病毒活性强且毒性低的抗病毒药物具有重要意义。

5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物起始是作为新型抗流感病毒药物进行研究的。Grinev A.H., et al. Khim-Farm Zh, 1987, 21(1), 52；Parisheva E.K. et al. Khim Farm Zh, 1988, 22(5), 565；Mezentseva M.V. et al. Khim Farm Zh, 1990, 24(10), 52；Otova S.A., et al. Khim Farm Zh, 1992, 26(1), 52；Zotova S.A. et al. Khim Farm Zh, 1995, 29(1), 51等文献报道了一些5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物的合成及其药理活性研究，实验表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有诱导干扰素产生，增强人体免疫力的药理作用。

1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物—1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-（苯基硫甲基）-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCT Int Appl. WO 9008135 (RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。

本课题组，以阿比朵尔为先导化合物，对其结构进行进一步改造和优化，先后得到了一系列结构新颖的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，并先后对其申请了相关专利。

2003年，CN1482118公开了新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法，描述了5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物或其药学上所接受的盐，对流感病毒和呼吸道病毒具有显著的抑制作用，提供了一种新型高效的抗流感病毒药物。

2004年，CN1706827公开了5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途，描述了另外一种结构的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物或其药学上所接受的盐，可用于制备治疗和/或预防病毒性感染药物，尤其是用于制备抗乙肝病毒和抗人免疫缺陷病毒药物。

在HBV的病毒学指标中，HBeAg是HBV复制明显和传染性强的重要标志。在HBV感染过程中，HBeAg可与人白细胞抗原协同调节宿主的免疫应答，抑制宿主T细胞的细胞毒活性，形成对HBV感染的免疫耐受性，使HBV逃避免疫清除，得以在无症状携带者群体中长期贮存。在抗病毒治疗后所出现的HBeAg血清学转换与HBV-DNA水平降低相比则具有更重要的意义：患者可获得持续应答，预后改善，对HBV的免疫力提高；表明HBV复制被持续控制。

在前期基础上，对5-羟基吲哚类化合物继续进行深入研究，发现在吲哚环的2位上引入含硫杂环如噻二唑基、噻唑基、噻唑烷酮基团，可以大幅度提高化合物对乙肝病毒HBeAg分泌的活性。

发明内容

本发明涉及通式I含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，

其中

R₁为 (C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基；

R₂为(C₁-C₆)烷基；

X为氢、卤代；

Y为-NR₃R₄；