[发明专利]一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物，其过程为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯在惰性气体保护及氢化钠的作用下于60～90℃进行反应制备化合物V；其中对氟基苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩尔比为1：1～1.5：1.5～4；该反应溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物V在惰性气体保护及碳酸钾的存在下与碘甲烷进行反应得到式IV化合物；其中化合物V、碳酸钾与碘甲烷的摩尔比为1：1～1.5：1～2；该反应的溶剂选自丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物IV与甲基胍盐酸盐和碳酸铯在60～80℃下反应得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍盐酸盐与碳酸铯的摩尔比为1：1～1.5：1.5～3；该反应的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯在惰性气体保护下于-10～10℃反应制备式II化合物；其中式III化合物、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1：3～5：2～3；该反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物与NBS在光反应器中于20～40℃下光照搅拌反应得到式I化合物；其中式II化合物与NBS的摩尔比为1：2～2.5；该反应的溶剂选自四氯化碳或乙腈。

7.一种式I-1化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后与水反应获得式I-1化合物；其过程为：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式I化合物先溶于有机溶剂中，再加入水进行反应制备式I-1化合物；所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙酮。

9.一种式I-2化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后分别与碘化钠和乙酸酐反应合成式I-2化合物，其过程为：

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于式I化合物先在惰性气体保护及碳酸氢钠存在下与碘化钠于10～30℃反应，再升温至60～80℃与乙酸酐反应，得到式I-2化合物；其中式I化合物、碳酸氢钠、碘化钠与乙酸酐的摩尔比为1：2～2.5：0.1～0.2：3～4；I化合物与碘化钠反应的溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。