[发明专利]一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（rosuvastatin calcium），CAS No：147098-20-2，化学名：双-[(E)-7[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(2:1)，分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca，分子量：1001.15，是由日本Shionogi公司研发的全合成单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用在已上市的他汀类药物中最优。结构式如下：

含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物I、I-1和I-2是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体。

专利US20050124639和专利EP521471分别公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到所述中间体I、I-1和I-2的制备方法，主要步骤如下所示：

上述专利公开的合成方法需要用到的试剂DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌）毒性很大；TPAP（四正丙基过钌(VII)酸铵）和DIBAL-H（二异丁基氢化铝）价格昂贵；DIBAL-H还原需在低温下反应，生产成本较大，不利于工业化生产；反应收率不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物I、I-1及I-2的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种含溴甲基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物（即式I化合物）的制备方法，其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物。

一种含羟甲基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物（即式I-1化合物）的制备方法，其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后与水反应获得式I-1化合物。

一种含甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物（即式I-2化合物）的制备方法，其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后分别与碘化钠和乙酸酐反应合成式I-2化合物。

化合物I、I-1及I-2的制备方法的反应过程可用下式总体概括：

本发明中的各步反应详述如下：

（a）对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯在惰性气体保护及氢化钠的作用下于60～90℃进行反应制备化合物V；其中对氟基苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩尔比为1：1～1.5：1.5～4。

一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1.5～4倍量的氢化钠（物质的量为单位）溶于有机溶剂，搅拌下滴加1倍量的对氟基苯乙酮（物质的量为单位）和1～1.5倍量的异丁酸乙酯（物质的量为单位）的有机溶液。在60～90°C搅拌反应4～8h，最后经分离提纯得到式V的化合物。反应选用的有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚，优选1,4-二氧六环。