[发明专利]一种制备3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的制备方法，可用于制备神经激肽受体阻滞剂阿瑞匹坦，属于医药化工领域。

背景技术

阿瑞匹坦，是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽受体（NK-1）阻滞剂，临床上主要用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。该药疗效确切，副作用小，已在多个国家上市。阿瑞匹坦的结构如下：

其分子结构较为复杂，大致可分为三个片段，即三唑酮片段，吗啉环片段和2-三氟甲基苯乙基片段。

3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮是制备阿瑞匹坦的重要中间体，其结构式如下式：

近年来，该中间体受到越来越多的关注，国内外也有多种路线合成该化合物的报道：如Indian Pat.Appl.,2008MU01358公开了以对氟苯甘氨酸为原料，经与苯甲醛成亚胺，再还原成仲胺，最后与二溴乙烷环合得到，其主要路线如下：

路线2

Tetrahedron Letters,48(45),8001-8004;2007报道了以对氟苯甲醛为原料，先与氰化钠加成，再与N-苄基乙醇胺取代，水解成酰胺，最后环合得到，主要路线如下：

路线3

上述方法中，路线2的原料较为昂贵，反应条件较为苛刻，环合反应时间长，需要17个小时以上。路线3中，需要用到剧毒氰化物，对生产条件要求较高。以上路线均不适宜大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的制备3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的制备方法，其以吗啉为原料，先经缩合反应得到4-苄基吗啉，再氧化得到N-苄基-2-吗啉酮，最后与取代氟苯发生取代反应得到3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮，其反应路线为：

路线1

本发明中，将吗啉苄基化后得到目标化合物1-2。其具体为：在缩合反应中，吗啉与苄基化试剂在缚酸剂存在下缩合反应制备4-苄基吗啉。其中苄基化试剂为溴化苄或氯化苄，优选采用溴化苄。缚酸剂选用吡啶或三乙胺。缩合反应溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙腈作为溶剂。吗啉与苄基化试剂的摩尔比为2:1～1:1，优选1.2：1，缩合反应温度为60℃～100℃。

缩合反应的一种优选的反应条件为：室温下将吗啉混合在溶剂体系中，在三乙胺存在的条件下，滴加溴化苄，吗啉与溴化苄的摩尔比在2:1-1:1之间，优选1.2:1。滴加溴化苄的的温度控制在20℃以下，加完后升温至回流。

本发明将化合物1-2与氧化剂反应，可得到吗啉酮化合物1-3。具体为：在氧化反应中，4-苄基吗啉与氧化剂在催化剂作用下进行氧化反应制备N-苄基-2-吗啉酮。其中氧化剂为氧气，一般氧气的压力小于3MPa；催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺；氧化反应溶剂为乙腈或氰化苯。氧化反应温度为30℃～60℃，优选60℃。

本发明中将化合物1-3在强碱条件下与取代的氟苯反应即可制得式1-4的目标化合物。具体为：在取代反应中，N-苄基-2-吗啉酮与取代氟苯在催化剂作用下发生取代反应，得到3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮。其中取代氟苯选自对氟碘苯或对氟溴苯，优选对氟溴苯；取代反应的催化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁氧基钠，优选乙醇钠；取代反应的溶剂选用甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选乙醇。取代氟苯与N-苄基-2-吗啉酮的用量摩尔比为2:1～3:1，取代反应温度为0℃～80℃，优选50℃～80℃。

取代反应的一种优选的反应条件为：在乙醇钠存在的条件下，将化合物1-3与乙醇混匀，缓慢加入对氟溴苯，控制反应温度低于10℃。加毕，升至室温或回流反应。

与现有技术相比，本工艺发明具有原料价廉易得，反应温和，收率高，环境友好，成本低等特点，适宜大规模工业化生产。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此：

实施例1：4-苄基吗啉的制备