[发明专利]一叶萩碱类天然产物flueggine A、norsecurinine、virosaine B及allonorsecurinine的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种一叶萩碱类天然产物flueggine A、norsecurinine、virosaine B以及allonorsecurinine的合成方法。

背景技术

一叶萩类生物碱是植物一叶萩的主要生物碱。这类化合物通常具有很强的生理活性，能兴奋中枢神经（特别是脊髓），升高血压。兴奋作用可能起因于GABA能神经元，所以一叶萩类生物碱主要是GABA受体拮抗剂。中药上一叶萩类生物碱主要用于治疗风湿腰疼、四肢麻木、面部麻痹、小儿麻痹后遗症、偏瘫、眩晕、神经衰弱等疾病。

近年来，一些具有新颖结构的一叶萩类生物碱被发现报道，这类化合物的结构不同于传统的一叶萩类生物碱，例如flueggines和virosaines。通过初步的活性研究，发现这类化合物还具有很好的抗癌活性。如flueggine B对癌症细胞MCF-7和MDA-MB-231表现出很强的抑制作用，其IC50值分别达到了135±5和147±3nM。因此，这些化合物对发展和设计新药具有十分重要的意义。但由于这类化合物的天然含量十分稀少，限制了对其的系统研究和广泛运用。

发明内容

基于此，提供一种天然产物flueggine A、norsecurinine、virosaine B以及allonorsecurinine的合成方法。

一种天然产物norsecurinine的合成方法，包括如下步骤：

0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：

化合物L：

碘化镁格氏试剂：

化合物K：

-78℃下，将所述化合物K与三甲基硅乙炔锂、氯化铈在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物J，所述化合物J的结构式如下：

化合物J：

冰浴条件下，将所述化合物J与四丁基氟化铵在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物I，所述化合物I的结构式如下：

化合物I：

-78℃下，将所述化合物I与乙基格氏试剂、酰氯化合物在四氢呋喃中反应生成化合物H，所述酰氯化合物及化合物H的结构式如下：

酰氯化合物：

化合物H：

将所述化合物H在甲苯溶剂中钌催化剂存在条件下回流反应，生成化合物F，所述钌催化剂及化合物F的结构式如下：

钌催化剂：

化合物F：

将所述化合物F在N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈存在的条件下进行溴代回流反应，生成化合物E，所述化合物E的结构式如下：

化合物E：

将所述化合物E在AgSbF₆存在的条件下一步脱除Boc保护基并关环得到天然产物norsecurinine，所述天然产物norsecurinine的结构式如下：

天然产物norsecurinine：

一种天然产物flueggineA的合成方法，包括如下步骤：

0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：

化合物L：

碘化镁格氏试剂：

化合物K：

-78℃下，将所述化合物K与三甲基硅乙炔锂、氯化铈在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物J，所述化合物J的结构式如下：

化合物J：

冰浴条件下，将所述化合物J与四丁基氟化铵在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物I，所述化合物I的结构式如下：

化合物I：

-78℃下，将所述化合物I与乙基格氏试剂、酰氯化合物在四氢呋喃中反应生成化合物H，所述酰氯化合物及化合物H的结构式如下：

酰氯化合物：

化合物H：

将所述化合物H在甲苯溶剂中钌催化剂存在条件下回流反应，生成化合物F，所述钌催化剂及化合物F的结构式如下：

钌催化剂：

化合物F：

将所述化合物F在N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈存在的条件下进行溴代回流反应，生成化合物E，所述化合物E的结构式如下：

化合物E：

将所述化合物E在AgSbF₆存在的条件下一步脱除Boc保护基并关环得到天然产物norsecurinine，所述天然产物norsecurinine的结构式如下：