[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙组合物及其制备方法。

背景技术

心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，根据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病。在我国，随着人民生活水平的提高，老年人口的增长，生活节奏的加快，饮食高热化、高脂化的发展，心脑血管疾病的发病率及死亡率呈现持续上升的趋势，在城市已经位居首位，而在占全国人口的70%的农村地区，心脑血管疾病也跃居第三位，其发病率高达8%，死亡率约占总死亡率的50%。

研究表明，高胆固醇症和脂代谢异常是导致心血管疾病的主要因素。其中高胆固醇是引发冠心病和高血压的主要危险因素，血清总胆固醇每增加0.6mmol/L（23mg/dl），冠心病发病危险性增加34%，脑卒中发病危险性增加6%。而近年来一系列大规模的临床试验也肯定，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平及调整脂质代谢是冠心病一级和二级预防的有效措施。另外，甘油三酯（TG）含量的升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量的降低也是诱发冠心病的两个危险因子，

他汀类药物能显著降低血浆LDL-C的水平，降低甘油三酯含量，提高HDL-C含量，从而能够极为有效的降低用药者的心血管疾病的发病率和死亡率。并且，他汀类药物具有良好的安全性、优秀的耐受性，并且可口服，适于长期用药。

瑞舒伐他汀钙是Astrazeneca公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物，是媒体评价的“超级他汀”。用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。临床试验结果表明：其降低LDL-C及升高HDL-C的作用优于已上市的其他各他汀类药物（如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等），是迄今为止最强效的降脂药物。其耐受性和安全性好，并且，一日只需要一次用药、早晚服用均可，故患者依从性好。瑞舒伐他汀钙在治疗糖尿病患者脂质异常血症方面亦有潜力。

但是，由生于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，且分子内也能环合生成内酯，因此在较高温度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为（3R，5S）内酯降解产物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。

中国专利CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀钙，大豆卵磷脂，胆固醇，吐温80，去氧胆酸钠制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难以控制，且作为辅料的磷脂价格非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。

世界专利WO 01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂，该片剂的特征是含有瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入镁盐、锌盐、铝盐等多种多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过无机多价盐提高稳定性的方法杂质含量增加较快，且无长效稳定性的考察。

综上所述，虽然目前制备瑞舒伐他汀钙固体制剂的技术很多，但是大多数技术为保证瑞舒伐他汀钙的稳定性而加入大量的无机盐或碱，导致产品杂质含量增加；并且，在制备过程中，氯仿作为溶剂使用，无疑会在产品中造成残留，而杂质的增加会提高用药的风险性。另外，有些技术为了提高瑞舒伐他汀钙的稳定性而加入大量的辅料，或采用高端技术，如固体分散技术等，这会使工艺变得复杂，并会增加制备成本。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种瑞舒伐他汀钙组合物及其制备方法，在保证瑞舒伐他汀钙稳定性的同时，降低杂质含量，并简化制备工艺。

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙组合物，该组合物包括瑞舒伐他汀钙和硫酸钙。

作为优选，本发明提供的瑞舒伐他汀钙组合物中，瑞舒伐他汀钙与硫酸钙的质量比为1:1.8~2.0。

本发明还提供了一种瑞舒伐他汀钙组合物胶囊，包括瑞舒伐他汀钙组合物及药学上可接受的辅料；其中，瑞舒伐他汀钙组合物包括瑞舒伐他汀钙和硫酸钙。

作为优选，本发明提供的瑞舒伐他汀钙组合物胶囊中，瑞舒伐他汀钙与硫酸钙的质量比为1:1.8~2.0。

优选地，瑞舒伐他汀钙组合物胶囊中，药学上可接受的辅料包括pH调节剂、稀释剂、粘合剂和润湿剂。

优选地，瑞舒伐他汀钙组合物胶囊中，pH调节剂为NaOH。