[发明专利]去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂及其应用

说明书

本申请要求享受2011年11月22日提交的中国专利申请201110372775.8的优先权。 

技术领域

本发明涉及去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂及其应用，此类药剂例如可用于治疗和/或预防抑郁症。 

背景技术

抑郁症（depressive disorder）是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一种心境障碍（mood disorders）或情感性障碍（affective disorders），是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。以心境低落为主，与处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。某些病例的焦虑与运动性激越很显著。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。 

目前临床上使用的抗抑郁症药物主要为以下几类：第一代经典抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI），如异丙肼，吗氯贝胺等,和三环类抗抑郁药（TCA）如丙咪嗪，阿米替林，多虑平和氯丙咪嗪，马普替林。第二代新型抗抑郁药：这类药物包括选择性五羟色胺重摄取抑制剂和选择性五羟色胺(SSRIs)和去甲肾上腺素双重重摄取抑制剂,如Fluoxetine,Paroxetine,Citalopram等。由于新药发展很快，新药层出不穷，如venlafaxine,des-venlafaxine,vilazodone等相继上市，但目前仍以选择性五羟色胺（5-HT）重摄取抑剂为主，临床应用这类药物也最多最广。三环类抗抑郁药临床应用时间最长，药理作用研究得也最多最充分。简言之，抗抑郁症药物的主要药理作用为：1．阻断单胺神经递质（主要为肾上腺素(NA)和五羟色胺(5-HT)）重摄取，使神经突触间隙单胺含量升高，从而产生抗抑郁作用。2．阻断多种神经递质受体，它与治疗作用无关，却是诸多不良反应的主要原因，如阻断乙酰胆碱M受体，可能出现口干、视力模糊、窦性心动过速、便秘、尿潴留、青光眼加剧、记忆功能障碍等；阻断肾上腺素α1受体，可能出现加强哌唑嗪的降压作用、体位性低血压、头昏、反射性心动过速；阻断组胺H1受体， 可出现加强中枢抑制剂作用、镇静、嗜睡、增加体重、降低血压；阻断多巴胺D2受体，可出现锥体外系症状、内分泌改变等。 

在“新型去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药米氮平，赵靖平，中华精神科杂志，第35卷第4期”中公开了米氮平(ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ)作为属去甲肾上腺素(ＮＥ)能与特异性5羟色胺(5ＨＴ)能抗抑郁药(ＮａＳＳＡ)，其独特的药理作用有别于其他所有抗抑郁药。米氮平属含四环结构的吡嗪-氮类化合物,有左旋、右旋2个镜像异构体。左旋体只选择性地阻断异受体，而消旋混合物即能阻断异受体，又能阻断自受体，具有大部分药理活性。去甲基米氮平是米氮平唯一的具有药理学活性的代谢物，仅占药物活性的3%-10%。 

虽然目前临床上使用的抗抑郁药选择颇多，但真正具有满意疗效的理想药物几乎没有，一般临床抗抑郁药的有效率在40%～50%左右，而且许多抗抑郁症药物均具有严重或比较严重的副作用，比如性功能障碍，体重增加，以及心血管副作用。另外，这些抗抑郁症药物，尤其是SSRIs，发挥抗抑郁作用的时间(onset)一般在4-8周左右。这些严重的副作用大大影响了抑郁症患者对药物使用的信心。 

目前，本领域仍然期待有新的治疗和/或预防抑郁症的方法。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类新颖的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂并期待其可有效的用于治疗和/或预防抑郁症。本发明令人惊奇地发现式I所示化合物具有有效的去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断作用，本发明基于此而得以完成。 

在本发明第一方面，提供了以下式I化合物， 

或其异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，其中 

R1选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6－10芳烷基、C6－10芳烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基； 

R2是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基； 

R3是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。 

根据本发明一个方面的化合物，其中式I化合物优选为如下结构：