[发明专利]一种用于诊断乳腺癌的MRI对比剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发属于生物医学工程领域，具体涉及一种用于诊断乳腺癌的MRI对比剂及其制备方法。

背景技术

全世界每年约有 120 万妇女患乳腺癌，每年有 50 万妇女死于乳腺癌，每年以 2 %～3 %的速度递增，居我国女性恶性肿瘤发病率的第一位，早期诊断是降低乳腺癌死亡率的关键。X 线摄影等乳腺常规影像学检查的敏感性及特异性较低，对一些早期浸润性乳腺癌、乳腺原位癌等的诊断有一定的漏诊率，而且在发现乳腺小病灶、多灶性、多中心性、位于乳腺深部病灶以及评估肿瘤对周围组织的侵犯方面存在很大的局限性。磁共振成像(MRI)具有良好的乳腺等软组织分辨率及空间分辨率，无放射线损伤，对发现乳腺癌具有很高的敏感性，大大提高了乳腺癌的早期检出率和诊断符合率，但其特异性仍需提高。乳腺癌早期肿瘤的病灶尺寸微小，容易发生漏诊，迫切需要敏感性和特异性更好的 MRI 技术。提高 MRI 识别效果的一个最有效途径是应用具有肿瘤靶向富集功能的特异性 MRI 对比剂。目前国内临床上所使用 MRI 对比剂基本上都是进口产品，极个别的仿制产品也效果较差，缺乏自主创新的技术和产品。

从文献报道及市场上MRI对比剂产品来看，低分子量的钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）螯合物是目前应用最多的一种T1对比剂，特点是它们易被肾脏排泄清除，血液半衰期短，作为“血池剂”（blood pool agent）使用时，效果较好。将Gd-DTPA附着在纳米粒子表面，对于延长对比剂的血液半衰期及获得靶向传输有一定的效果，一种途径是将Gd-DTPA连接到纳米树状高分子上，常用的是聚酰胺-胺型树枝状高分子（PAMAM），而PAMAM的生物相容性较差而且不能生物降解，使用后无法通过代谢途径排出体外，影响这类MRI对比剂作为诊断试剂应用。

与低分子量顺磁螯合物Gd-DTPA相比，超顺磁性铁氧化物纳米粒子（SPIO）是一种T2阴性造影剂。SPIO试剂是由分子式为Fe₂³⁺O₃M²⁺O氧化铁微晶组成，当M²⁺为亚铁离子(Fe²⁺)时，SPIO具有磁性。在不存在外加磁场的情况下，SPIO内部的磁场无规取向，净磁场为零；而在外加磁场存在时，磁偶极子发生取向，从而使净磁矩急剧提高，大大缩短周围质子的T1、T2/T2* 弛豫时间，使SPIO所处局部在MR图像中与周边部位产生显著的对比，SPIO的这种MR信号对比增强作用取决于粒子的成分、粒径、材料本身的饱和磁化、在单位成像体积内粒子的浓度以及采集MRI数据时所用的物理参数。在各种基于SPIO的T2对比剂中，葡聚糖包裹亲水SPIO的溶液（商品名：Feridex，美国）是一种成熟的T2对比剂，其粒径为80～ 150nm，T2和T1弛豫度分为98.3和23.9 Fe mM^-1s^-1，在注射后数分钟内，即在肝和脾高度聚集(分别约占注入量的80%和5-10%)，它的血液半衰期只有6分钟左右，所以Feridex只能用作肝、脾部位的显像。

整联蛋白受体只在新生血管中有高水平的表达，是乳腺癌等肿瘤新生血管成像的一个重要分子靶点；乳腺癌细胞表面的原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER-2）蛋白水平较周围正常乳腺上皮细胞高出数十倍乃至数百倍，是公认的重要肿瘤分子标志之一。

发明内容

为了克服现有技术中诊断乳腺癌的MRI对比剂存在敏感度和特异性低的问题，本发明针对整联蛋白受体和原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER-2）提供了一种敏感度和特异性高的用于诊断乳腺癌的MRI对比剂的制备方法。

本发明所要解决的另一技术问题在于，提供一种用于诊断乳腺癌的MRI对比剂。

一种用于诊断乳腺癌的MRI对比剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）以疏水型超顺磁性铁氧化物纳米粒子即疏水型SPIO纳米粒子（ 制备方法参见H. Ai, C. Flask, B. Weinberg,  X. Shuai,  M. D. Pagel et al, “Magnetite- loaded polymeric micelles as novel magnetic resonance probe”,  Adv. Mater., 2005, 17,1949-1952. ）和马来酰亚氨基聚乙二醇-聚己内酯即mal-PEG-PCL为原料，制备负载疏水型SPIO纳米粒子的mal-PEG-PCL纳米胶束即mal-PEG-PCL-SPIO纳米胶束；