[发明专利]一种盐酸美金刚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸美金刚的制备方法，属于药物制备领域。

背景技术

3,5-二甲基-1-金刚烷胺盐酸盐（盐酸美金刚Memantine  hydrochloride），CAS号为41100-52-1，具有以下结构：

其游离胺的形式3,5-二甲基-1-金刚烷胺，CAS号为19982-08-2，具有以下结构：

盐酸美金刚（Memantine  hydrochloride）是一种非竞争性的NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂。该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面具有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂。

目前有多种制备盐酸美金刚的方法：

Ritter法；

US3391142公开了合成盐酸美金刚及其中间体1-乙酰基氨基-3,5-二甲基金刚烷的Ritter法，该工艺中用到了大量（17摩尔）的有毒溶剂乙腈以及大量（35摩尔）腐蚀性强酸----浓硫酸，并且中间体乙酰基化合物极难水解，脱保护使用高沸点溶剂，又带来了溶剂残留的问题，这些苛刻的制备工艺条件在工艺的工业化中都是难以克服的，并且带来大量的环境污染物。

甲酰胺、乙酰胺法；

 US5061703、WO2006122238等，公开了用甲酰胺、乙酰胺在盐酸、硫酸、甲酸或者其他酸性介质条件下与3，5-二甲基金刚烷卤代物反应的方法，由于反应过程中难以避免的羟基化物的产生，并且，由于羟基化物较难除去，因此也加大了后处理时产物纯化的难度。

脲法；

US4122193公开了通过封管，将3,5-二甲基金刚烷的卤代物，在高温高压下，与脲发生氨化反应的工艺：

EP1674446公开了脲法的改进，以甲酸为溶剂，通过氨化合成美金刚；由于脲在有机溶剂中较差的溶解性以及相对较小的亲核性，使得此反应的温度较高，反应时间较长，收率低，从而无可避免地导致工业化上成本的增加。

4，其他方法；

US5599998报道了锂化氨化法，需用到金属锂，以及强氧化性的，不稳定的有毒试剂氯胺，WO2010007351公开了Gabriel 法，反应没有优势，脱保护困难，后处理困难，CN101768085等公开了硝化还原方法，硝化反应条件苛刻，反应时间过长。CN102050744公开了三氯化氮-氯化铝方法，需要用到剧毒易爆的三氯化氮，均是不宜选择，难以工业化的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸美金刚的制备方法。本发明反应条件简单，无需使用有毒有害和危险原料，反应温度低，反应时间短，后处理时产物纯化的难度小，最终产物收集率高，成本较低。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于：包括步骤，

A.以甲酸为溶剂，在50℃到150℃下，化合物I和化合物II反应0.25小时-4小时，得混合物a；其中，化合物I和化合物II的投料摩尔比为1.0-5.0:1，甲酸和化合物II的投料体积质量比(毫升/克)为1.0-10.0:1；

B.将混合物a蒸去甲酸，加入盐酸，盐酸和化合物II的体积质量比（毫升/克）为1.0-5.0:1，在40℃到110℃下水解0.5-10小时，在-5℃-30℃的温度环境中降温析晶，过滤即得盐酸美金刚；

其中，化合物I为，化合物II为，R为甲基或乙基。

前述的盐酸美金刚的制备方法，所述的步骤A中，化合物I和化合物II的投料摩尔比为1.0-2.0:1，甲酸和化合物II的投料体积质量比为1.0-5.0:1；反应温度为80℃到150℃。

前述的盐酸美金刚的制备方法，所述的步骤A中，甲酸为无水甲酸或者是甲酸的水溶液。

前述的盐酸美金刚的制备方法中，所述的甲酸的水溶液的甲酸浓度大于80%。

前述的盐酸美金刚的制备方法，所述的步骤B中，水解时间为2.0-5.0小时；水解温度为90℃-110℃。

前述的盐酸美金刚的制备方法，所述的步骤B中，析晶的温度为5℃-25℃。

前述的盐酸美金刚的制备方法中，所述的盐酸的质量浓度为5%-37%。

前述的盐酸美金刚的制备方法中，所述的盐酸的质量浓度优选为20%-37%。