[发明专利]克林沙星衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一类克林沙星新型衍生物，还涉及该类衍生物的制备方法及其在制药领域中的用途。

背景技术

克林沙星(Clinafloxacin，CF)，化学名为7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(结构式如式A所示)，是美国沃纳-兰博(Warner-Lambert)药物公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药，在国外已完成三期临床评价，曾经由于具有优秀的广谱抗菌活性尤其是对革兰阳性菌、厌氧菌和肺炎支原体具有高活性而倍受关注，但因临床使用发现存在严重的毒性问题而停止研发。此外，克林沙星在制药方面还存在溶解性差等问题。发明人在前期研究工作中发现，克林沙星氨基衍生物(结构式如式B所示，中国专利申请201010523646X)在多种常用溶剂如二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、水中的溶解性较克林沙星明显增大，同时部分衍生物几乎无明显急性毒性和光毒性。因此，如何通过简易的结构改造，使克林沙星的衍生物既保持克林沙星的优秀广谱抗菌活性、又同时降低毒性并提高溶解性，是值得研究的课题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类克林沙星新型衍生物，其抗菌活性接近或优于克林沙星，溶解性优于克林沙星；目的之二在于提供所述克林沙星新型衍生物的制备方法，操作简便、条件温和、产物后处理简单、收率高；目的之三在于提供所述克林沙星新型衍生物在制药领域中的用途。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.式I所示的氯甲酰化克林沙星：

2.式I所示的氯甲酰化克林沙星的制备方法：向反应器中加入克林沙星和氯仿，搅拌均匀后，滴加固体光气(BTC)的氯仿溶液，滴加完毕后，冰浴搅拌反应7小时，再滴加三乙胺(TEA)，滴加完毕后，室温搅拌反应，即生成式I所示的氯甲酰化克林沙星；化学反应式如下：

3.式I所示的氯甲酰化克林沙星在制备抗菌药物中的用途。

进一步，所述抗菌药物为抑制金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌和大肠埃希菌的药物。

4.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐：

式中，表示饱和脂肪胺基、五元或六元饱和环胺基、五元或六元饱和杂环胺基、或肼基，所述饱和脂肪胺基为被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、或被一个C3-C6环烷基取代的氨基，所述C1-C4烷基上可以有羟基取代。

进一步，所述饱和脂肪胺基为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、(R)-1-乙基-2-羟基乙胺基、2-羟基乙胺基、N-甲基-N-(2-羟乙基)胺基、N，N-二(2-羟乙基)胺基、环丙基胺基、环戊基胺基或环己基胺基。

进一步，所述五元或六元饱和环胺基为吡咯烷基或哌啶基。

进一步，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基或哌嗪基，所述哌嗪基的其中1个氮原子上可以有C1-C4烷基或烷氧羰基类氨基保护基取代，所述C1-C4烷基上可以有羟基取代。

更进一步，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-羟乙基)哌嗪基或4-(叔丁氧羰基)哌嗪基。

5.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐的制备方法：向反应器中加入氯仿、式III所示的胺和碳酸钾，搅拌0.5小时后，加入式I所示的氯甲酰化克林沙星，控温15-35℃搅拌反应，即生成式II所示的克林沙星脲类衍生物；化学反应式如下：

6.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐在制备抗菌药物中的用途。

进一步，所述抗菌药物为抑制金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌和大肠埃希菌的药物。

上述式I所示的氯甲酰化克林沙星为中间体，式II所示的克林沙星脲类衍生物为最终产物，二者的化学结构在技术上密切相关，中间体的基本结构单元进入最终产物，并可从该中间体直接制备最终产物。